奥希替尼联合沃利替尼对抗MET扩增导致的耐药健康頭條網

MET扩增是EGFR-TKI耐药的常见机制之一，第三代EGFR-TKI（包括奥希替尼）治疗后发现~20％的EGFR突变NSCLC患者存在MET扩增。因此，MET 抑制剂联合EGFR抑制剂是一种较受

关注的治疗方法。

TATTON研究是一项开放标签、多中心Ib期临床研究（NCT02143466），共有四个队列（A：剂量爬坡队列；B：剂量扩增队列；C：日本患者剂量扩增队列；D：沃利替尼300mg队列）。这项扩展队列的初步研究显示，沃利替尼联合奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出的可接受安全性和较好的抗肿瘤活性，近日柳叶刀肿瘤学公布了TATTON研究B和D队列最新的中期分析结果。

研究方法

研究纳入了年龄≥18岁，既往治疗进展的EGFR敏感突变/MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者。B队列由三组患者组成：先前接受过第三代EGFR TKI治疗的患者（B1）和先前未接受过第三代EGFR TKI治疗且T790M突变阴性的患者（B2）或之前未接受过第三代EGFR TKI治疗且T790M突变阳性的患者（B3）。

B队列患者每天口服80mg奥希替尼和600mg沃利替尼。经过方案修订（2018年3月12日）后，体重不超过55kg的患者接受300mg每天一次的剂量。D队列患者为既往未接受过第三代EGFR TKI治疗且T790M突变阴性的患者。这些患者接受每天一次口服80mg奥希替尼和300mg沃利替尼。

图1 研究概述

主要终点是安全性和耐受性，在所有给药患者中进行了评估。次要终点指标包括根据RECIST 1.1出现客观缓解的患者比例，并在所有给药患者和MET扩增患者中进行评估。

研究结果

2015年5月26日至2019年2月14日期间，B和D队列分别纳入144例和42例患者，其中B队列138例患者接受了奥希替尼和沃利替尼（600mg,n = 130;300mg,n = 8）。

B队列中79例（57％）患者，D队列中16例（38％）患者发生了3级或以上不良事件。B队列115例（83％）患者，D队列25例（60％）患者发生了可能与沃利替尼相关的不良事件，B队列62例（45％）患者，D队列11例（26％）患者报告了严重不良事件。两例导致死亡的不良事件（急性肾衰竭和原因不明的死亡）可能与B队列治疗有关。

图2 不良事件

B队列66例（48％，95％CI 39-56）患者观察到部分缓解，其中B1组21例21（30％; 20–43），B2组33例（65％；50–78），B3组12例（67％；95％CI 41-87）。而在D队列中有23例（64％，95％CI 46-79）。

图3 自基线的最佳百分比变化瀑布图

B队列138例患者中位随访时间为5.3个月，中位无进展生存期为7.6个月（95％CI 5.5–9.2）。D队列中位PFS为9.1个月（95％CI 5∙4–12∙9）。

图4 无进展生存期

研究结论

奥希替尼联合沃利替尼在经第三代EGFR-TKI治疗进展的MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出可接受的安全性和抗肿瘤疗效。

讨论

Camidge 将EGFR TKI耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。

Engelman等于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是第一代EGFR-TKI的一种继发性耐药机制。5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起。MET扩增的耐药机制为MET与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。

MET扩增可致EGFR TKI耐药，但此时EGFR 通路仍然活跃，若要克服耐药，可在原有EGFR TKI的基础上联合MET通路抑制剂。TATTON研究结果表明，对于MET驱动的EGFR TKI耐药患者，奥希替尼联合沃利替尼可能是一种潜在的治疗选择。

参考文献：

Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study.Lancet Oncol. 2020.