本文第一作者袁澍，为四川农业大学教授，博士生导师，主要研究方向：生化与分子生物学。本站欢迎更多疫情相关学术投稿，将第一时间审核发布，免费分享，一起携手，共克时疫！
武汉人感染新型冠状病毒中间宿主探讨
袁澍1，姜思聪2，李子林3*
（1. 四川农业大学 资源学院，成都，611130；2. 成都康弘药业集团公司，成都 610036；3. 空军军医大学 心血管外科，西安 710032）
摘要：自2019年12月12号武汉报道未知肺炎病毒（2019-nCoV）感染以来，疫情迅速蔓延。基因序列分析表明它是一种类似SARS的Beta冠状病毒，菊头蝠可能是其自然宿主。但到目前为止，病毒的中间宿主依然不清楚。第一例病人和后续的部分病人并没有去过武汉野生动物市场，所以果子狸等市场上常见的动物不大可能是中间宿主。该文汇总了六种蝠传病毒病的传播路径。在逐一比较了Beta冠状病毒可能的中间宿主与菊头蝠的生态位之后，排除了蛇类、鸟类（包括鸡、鸭等家禽）、家畜（猪、牛）、宠物（猫、狗）、水貂为病毒源头的可能。我们提出近年来武汉大量引进和放养的野生松鼠或刺猬可能在此次病毒传播中扮演重要角色。弄清中间宿主将会为当前的武汉新型冠状病毒疫情防控提供关键性帮助。
关键词：新型冠状病毒；中间宿主；蝠传病毒病；生态位
中图分类号：R183
Analysis on possible intermediate hosts of the new coronavirus in Wuhan
Yuan Shu1, Jiang Si-Cong2, Li Zi-Lin3
(1. College of Resources, Sichuan Agricultural University, Chengdu 611130;2. Chengdu KangHong Pharmaceutical Group Comp. Ltd., Chengdu 610036;3. Department of Cardiovascular Surgery, Xijing Hospital, Medical University of the Air Force, Xi’an 710032)
Abstract: Since the new pneumonia virus (2019-nCoV) infection was reported in Wuhan, China on December 12, 2019, the epidemic has spread rapidly. Genome sequencing data demonstrated that it is a SARS-like betacoronavirus, and Rhinolophus (horseshoe bat) may be its natural host. But so far, the intermediate hosts of the virus are still unclear. The first patient and some later cases had no link tAnalysis on possible intermediate hosts of the new coronavirus in Wuhano the wild animal market in Wuhan, so the animals usually seen in the market, such as palm civets, are unlikely to be intermediate hosts. We summarized the transmission routes of six bat-borne virus diseases. After comparing ecological niches of the possible intermediate hosts with Rhinolophus, we exclude snakes, birds (including chickens, ducks and other poultry), livestock (pigs, cattle), pets (cats, dogs) and minks as the sources of the virus. And we further suggest that wild squirrels or free-ranging hedgehogs introduced into Wuhan in recent years may play an important role in the transmission of the virus. Finding the intermediate hosts will provide a key help for the control of 2019-nCoV.
Key words: new coronavirus; intermediate host; bat-borne virus diseases; ecological niche
0 引言
自2019年12月12号武汉报道未知肺炎病毒（2019-nCoV）感染以来，疫情迅速蔓延，截止北京时间1月31日20:16，中国已报道确诊病例9811例，其中湖北省5806例，死亡213例。其他省份和国家也有患者发现，绝大多数为输入性病例。可以看出是以武汉为中心的单点爆发疫情。但到目前为止，病毒的源头和完整传播途径并没有找到。
1 2019-nCoV 是一种Beta冠状病毒
最近两篇文章分析了2019-nCoV全基因组序列，并构建了系统发育树，认为它属于Beta冠状病毒属（Betacoronavirus），与SARS的同源性高于与MERS的同源性 [1, 2]。它虽然不属于SARS，但它和SARS共同的外类群是一个寄生于果蝠的HKU9-1冠状病毒 [1]。最近在bioRxiv预印版平台上发表的一篇文章指出它与云南菊头蝠上分离的病毒株RaTG13相似度高达96.2% [3]。所以几乎肯定病毒的源头是蝙蝠（自然宿主）。蝙蝠能够携带多种病毒，但它本身并不发病（已有相关研究讨论过其机理）[4, 5]，所以蝙蝠中存在一个巨大的天然冠状病毒库，时而传播到人类身上。比如埃博拉病毒源自安哥拉犬吻蝠（一种食果蝙蝠），虽然中间宿主仍不明了[6]。MERS病毒源自埃及墓蝠，后传给单峰驼，进而感染了人类（图1）[7-11]。
2 蛇类和鸟类不大可能是中间宿主
果蝠在湖北鲜有分布，但菊头蝠在湖北普遍分布，它很可能是病毒的源头。但菊头蝠如何将2019-nCoV传播到人的？一定有一个或几个中间宿主。一篇最新发表的文章暗示2019-nCoV可能来源于蝙蝠冠状病毒在蛇类冠状病毒发生的重组[12]。但他们仅仅是比较了病毒基因组和其可能的宿主（银环蛇、眼镜蛇、旱獭、刺猬、穿山甲、菊头蝠、鸡、人）的密码子偏好性，发现2019-nCoV的密码子偏好性和两种蛇类的密码子偏好差别最小[12]。该研究中两种蛇统计的密码子数量和其他物种差了数个数量级，作者很可能只是选取了蛇类已经被克隆的部分基因，但其他物种却使用了全基因组。这样的比较偏差会很大。此外，从没有在蛇类身上检测到过Beta冠状病毒属[13]。冠状病毒感染的宿主范围较为狭窄，例如2005年报道的湖北菊头蝠SARS样冠状病毒并不能感染人类[14]。研究者又连续进行了8年的搜寻，直到2013年，才在云南发现一株可以感染人类和其他哺乳动物的细胞的菊头蝠SARS样冠状病毒[15]。即便存在这样的超级病毒株，也不可能跨越到哺乳动物以外去感染蛇类（爬行动物）。此外，野生的蛇类现在处于冬眠期，不大可能作为中间宿主。人工的饲养的蛇类也不大可能接触到蝙蝠。
同理，禽类也不大可能是2019-nCoV的中间宿主，因为禽类通常只会感染Gamma冠状病毒Gammacoronaviruses（Avian coronavirus），没有过Beta冠状病毒感染的报道[13]。
3 果子狸等食肉动物不大可能是中间宿主
SARS的研究指出果子狸可能是中间宿主。其实SARS暴发前，我国很多地方养殖的果子狸，绝大部分销售到了广东。蝙蝠SARS样冠状病毒可能在偶然的情况下感染了云南养殖场的果子狸，感染了病毒的果子狸随后又被贩卖到了广东。病毒进一步在市场上的果子狸中传播，不断变异，最终产生一个传播性极强的SARS病毒，感染了人类（图1）[16-18]。但第一例病人和后续的41个病例中有13人并没有去过武汉野生动物市场[19, 20]，所以果子狸等市场上常见的动物不大可能是初始的中间宿主[21]。
图1. 蝠传病毒病的传播路径
MERS：埃及墓蝠->单峰驼->人；SARS：菊头蝠->果子狸->人；SADS：菊头蝠->猪；2019-nCoV：菊头蝠->松鼠/刺猬（推测）->人；尼帕病毒NiV：果蝠->猪->人；Ebola：安哥拉犬吻蝠->未知中间宿主->人。
SARS防控另外一个经验是在清剿了果子狸以后，再无原发病例，疫情迅速得到了控制[16-18]。“武汉华南海鲜市场”，武汉最大的野味集散地，已于2020年1月1日起休业。现在已过去20多天，已远远超出2019-nCoV的潜伏期（3-10天，最长14天）[19, 20]，但疫情并没有就此缓解，新增病例依然呈激增态势，说明出现了广泛的人传人现象，或者其野生动物传染源（中间宿主）仍未被彻底掐断。
猪獾、狗獾、花面狸和貉等在市场上常见的野生动物也不大可能是中间宿主。宠物中猫和狗主要感染的是Alpha冠状病毒（Alphacoronavirus）[13]，它们很少有机会接触到蝙蝠，也可以基本排除。bioRxiv预印版平台上还发表了一篇文章，用深入学习算法比较了所有脊椎动物病毒的传染模式，发现水貂病毒的传染性模式更接近新型冠状病毒，推测水貂可能是中间宿主[22]。但水貂属于鼬亚科动物，一般只会感染Alpha冠状病毒（如在黄鼠狼身上就发现过）[13]。而且水貂的养殖基地主要在山东，而不是湖北，然后被贩卖到中国东北用于取貂皮，与疫区距离较远。
4 家畜不大可能是中间宿主
Beta冠状病毒可以感染偶蹄目动物和奇蹄目动物，如猪、牛、马、骆驼等[13]。研究发现2016-2017年造成广东养猪场发生仔猪急性致死性腹泻的病原是一种蝙蝠来源的新型冠状病毒SADS（虽然该病毒并没有继续传染给人类）[23]。研究者发现确有菊头蝠在这个养猪场附近活动，SADS可能通过蝙蝠的粪便进行了传播（图1）[23]。马来西亚的尼帕病毒也有类似的传播路径：当地人把养猪场建在了蝙蝠栖息地的旁边，蝙蝠吃了水果，水果被病毒污染后掉到了猪圈里，猪吃了以后染病，又再把病毒感染到人（图1）[24]。但牲畜感染冠状病毒以后会出现严重的症状，甚至死亡。近期在武汉并没有出现牲畜患急性传染病的疫情。
5 野生松鼠或放养刺猬可能在此次病毒传播中扮演重要角色
Beta冠状病毒还可以感染啮齿类动物（如老鼠、竹鼠、松鼠等）[13]和猬形目动物（如刺猬上发现了MERS-CoV）[25]。老鼠和菊头蝠的生态位重叠度较低，人鼠之间一般没有密切接触，所以老鼠作为中间宿主的可能性不大。近年来人工养殖竹鼠兴起，但竹鼠主要食物来源为竹子根茎部、草杆及芦苇等，与菊头蝠的生态位基本没有交叉。SARS病毒的宿主原本也不是人类，但因为人类活动，为生态链引入了新变量，才扩大了SARS的宿主范围（2003-2004年广东大量引进果子狸以食用，为SARS入侵人体建立了桥梁）。所以我们应该重点关注武汉近几年新引进（放养）的野生动物。我们注意到武汉在2013年以后大量放养松鼠，建成了华中地区首个野生松鼠公园。而野生松鼠和菊头蝠都在山林活动，生态位有一定重叠，不排除它作为中间宿主的可能性。2014年以后湖北很多山林开始围栏放养刺猬，而刺猬是夜行性动物，与菊头蝠的习性和食性都类似，放养容易导致蝠源冠状病毒感染。野生松鼠和刺猬常被人认为很可爱，会在没有防护措施的情况下喂食，如果其感染了冠状病毒，完全可以通过唾液传染给人类（图1）。人们往往对松鼠、刺猬等小动物戒备不足，容易发生亲密接触。此外，武汉当地还有刺猬肉和松鼠肉出售，宰杀过程中可能造成病毒传播。市场上出售的一般为中大型动物，松鼠和刺猬等小动物往往出现在市场以外，这符合“华南海鲜市场并不是病毒源头”的观点[21]。另外，我们需要区分野生（放养）的松鼠/刺猬与家养的宠物松鼠/刺猬，家养的宠物每年都要求有检疫，也没有机会接触到蝙蝠或蝙蝠的粪便。
6 结论和展望
先前的传染源排查主要集中在畜禽类动物和食用野生动物上，我们的分析提示野生或放养的松鼠或刺猬也有可能成为中间宿主，需要即刻开展取样和调查（例如病患是否有野生松鼠或者刺猬的接触史）。弄清传染源是疾病预控的关键，希望我们的建议能为当下的武汉新型冠状病毒疫情防控提供有益帮助。
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基金项目：四川农业大学双支计划项目
作者简介：袁澍（1980-），男，教授，博导，主要研究方向：生化与分子生物学. E-mail: [email protected]
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