中国原创治疗阿尔茨海默病药物真的有效吗？

撰文 | 健康学人

制版 | 罗欢

2019年11月2日，国家药监局有条件批准轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊上市，将填补了阿尔茨海默病领域17年无新药上市的空白。甘露特钠胶囊(英文名为GV-971， 商品名“九期一”)，由上海绿谷制药有限公司生产。对于这样一个重磅药物的上市，引起了医生、患者等广泛关注，也带来了大量争议，本文提出自己的一些疑问。文章尽量公正客观，但是因为知识水平有限，信息来源也不全面，如果有错误之处，观察指正！

近年来国际上研发治疗阿尔茨海默病药物屡战屡败

阿尔茨海默病，有时称为老年性痴呆，是一种神经退化性疾病，由于大脑神经细胞死亡，最终导致患者失去记忆，思考与行为出现异常。随着时间的进展病情逐渐加重，病人迷路，忘记穿衣服、吃饭，不认识自己的亲人，最后在孤立无援的心境中去世。随着人均平均寿命的延长，阿尔茨海默病的影响逐渐加大，2017年全球阿尔茨海默病的死亡率达到35.4/10万人，因阿尔茨海默病去世人数达到251万人，较2007年增加46%（数据来源于Lancet 2018; 392: 1736–88）。

目前获美国FDA批准上市治疗阿尔茨海默病的药物分别为1993年批准的他克林，1996年批准的多奈哌齐，2000年批准的卡巴拉汀，2001年批准的加兰他敏，2003年批准的盐酸美金刚，2014年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂。而且全部为对症治疗，并没有一种能够阻止或者延缓阿尔茨海默病病情的进展。众所周知，近17年来并没有研发出新的治疗阿尔茨海默病的药物成份。在过去的17年间，全球至少投入了数十亿美元，有超过100个药物在临床试验中遭遇失败。很多大的公司曾经因此遭遇巨额损失，礼来公司宣告其轻度阿尔兹海默病Ⅲ期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点，当日股价大跌14%。同样，Biogen公司进行的基于β-淀粉样蛋白假说的临床试验宣布失败后，其股价在盘前交易下跌10%。Axovant公司从葛兰素史克公司获得失败的阿尔茨海默氏症药物并重启临床试验，其股价下跌18%。研究和治疗阿尔茨海默病面临非常大的挑战，包括：阿尔茨海默病诊断困难、试验模型的局限性、缺乏有效的非创伤性生物标志物、开展临床试验方面的挑战，以及缺乏对阿尔茨海默病确切机制的全面了解。

甘露特钠胶囊药物（“九期一”）的理论基础尚未得到广泛验证

今年1月国际上专业期刊发表了美国FDA的声明“Early Alzheimer’s disease:Developing drugs for treatment, Guidance for Industry （早期阿尔茨海默病：开发治疗药物，产业指南）” （Alzheimers Dement. 2019; 5: 13–19）对药物的研发给出一些建议。对既往的研究进行归纳，其中涉及到药物有包括单克隆抗体、γ-分泌酶调节剂、γ-分泌酶抑制剂、β-淀粉样前体蛋白裂解酶抑制剂、晚期糖基化终末产物受体抑制剂、烟碱激动剂、5HT6拮抗剂等。这些主要是基于目前的广泛认可的假说，包括β淀粉样蛋白堆积和Tau蛋白过度磷酸化引起的神经纤维缠结。但是，此次批准的甘露特钠胶囊（GV-971）作用机制并未提及。

甘露特钠胶囊（GV-971）作用机制或与肠道菌群失调有关。在小鼠模型中发现，在阿尔茨海默病发展过程中， 肠道菌群失衡导致外周血苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，诱导外周促炎性细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的炎性细胞和脑内原有的M1型小胶质细胞共同活化，导致阿尔茨海默病相关的神经炎性发生。其实不仅局限于阿尔茨海默病，肠道菌群失调目前认为与许多疾病有关，包括卒中、帕金森病、抑郁症、自闭症等，但是目前没有确切证实什么样的菌群失调会导致什么样的疾病！

即使按照此研究人员提供的假说，此阿尔茨海默病发病机制学说也只是基于小鼠的动物试验，在人阿尔茨海默病病人的情况到底如何，并未得到很好的研究。由于物种之间存在着巨大的差异，不能把动物试验结果直接应用于人类，这是研究的基本常识。

在基于动物试验假说基础上， GV-971被认为通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积蓄，减轻脑内神经炎症。这是一个非常有创造力的的学说，将从新的角度开发新的治疗阿尔茨海默病的药物，令人振奋。然而，对于这样一个没有得到广泛验证的理论，尤其没有在人类中进行研究，却在临床试验成功了。就好比，我们知道大海中有一条藏有丰富宝藏的沉船，但没有进行准确定位，直接派潜水员下海捞船，还真的找到了这艘沉船。这令多少家药企羡慕、忌妒和恨呢！

目前没有公开详实的临床数据

甘露特钠胶囊（GV-971）治疗阿尔茨海默病Ⅲ期临床试验的积极数据，是在2018年西班牙巴塞罗那举行的第11届阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）上公布的。从去年到今年，各大媒体（主要是国内媒体）进行了大量报道。然后专业期刊进行报道相对较少。让企业引以为豪的一篇文章是2019年10月29日刊登在《Cell Research》上的这篇文章。《Cell Research》为全英文期刊，在业界名气很大。查中国知网发现，《Cell Research》主管机构是中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，其他国外著名期刊未作详细报道。

当然并非说中国自己主管的期刊学术水平低，相反我们一直强调这是个高水平的期刊，以中国能有这样一样高水平的期刊引以自豪。然而此期刊以基础类文章为主，此文也是重点介绍GV-971的动物研究，临床试验数据很少，而且明确指出Ⅲ期临床数据没有发表。在没有详细公布临床数据之时，批准药物在临床使用，非常勉强！

此药物临床研究按理说比较严谨，正规的临床试验均在会网上进行登记（例如，https://clinicaltrials.gov/ ， www.chinadrugtrials.org.cn/），方便同行了解试验进展和结果。作者同样进行了登记，在www.chinadrugtrials.org.cn中，用甘露寡糖二酸或者971胶囊进行搜索，找到了登记号为 CTR20140274试验，题目为：971治疗轻、中度阿尔茨海默病有效性和安全性的36周、多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照Ⅲ期临床试验。该研究计划人群1006人，实际入组818人，少了约20%。在入组人数少于预期，得出了一个震惊世界的阳性结果，说明了此药疗效超出预期。当然，美中不足的是，该研究经费为完全自筹，说白了就是药厂资助。虽然药厂做研究体现了厂家的社会责任感和科学的严谨性，但同时由于潜在的利益关系，需要更加严格的审查才能服众。对于这样一个影响全球（不仅包括中国）的治疗新方案，应该批露更多的临床研究细节。然而，目前没有相关的报道。

药物获批和厂家和社会带来什么？

根据各家生物制药公司2018财报披露的产品销售数据，全球销售第1名的药物——治疗免疫系统疾病的药物阿达木单抗销售达到199亿美元，第100名治疗肿瘤的伊匹森单抗销促进额达到13.31亿美元，约合人民币90亿人民币。中国大陆最好的企业销售额约25亿美元。有关阿尔茨海默病的负担，2017年全球阿尔茨海默病患者照料费用已达万亿美元，据GlobalData 预估，2023 年阿尔茨海默病医疗市场可达 130 亿美元，如果疗效良好的药物出现，医疗市场销保额将明显升高。目前临床上使用的多奈哌齐， 在2007-2010年连续4年销售额达到35-39亿美元，之后因保护期到等各种原因，销售额出现下降。若能研发出有效的治疗药物，市场前景将大大超过多奈派齐，给全球阿尔茨海默病患者带来福音的同时，给企业带来巨大的经济效益。目前中国内地最大的药企销售额约25亿美元，如果此药被全球认可，上海绿谷制药有限公司估计很快会成为我国最大的药企。即使在目前药监局有条件批准后，由于患者众多，缺乏其他有效药物，也将会给企业带来巨额收入。与此同时，

总之，我们殷切希望甘露特钠胶囊能够给阿尔茨海默患者带来福音。也如美国著名Banner阿尔茨海默症研究所执行所长Eric Reiman教授指出的那样：“GV-971以其独特的作用机理和令人鼓舞的认知功能改善能力，将有望为阿尔茨海默病患者提供多元化的治疗选择。我非常期待GV-971开展更多相关临床研究，进一步在临床病人中验证其多靶作用机制。”