2018年6月12日，習近平總書記視察青島，管華詩在向總書記彙報海洋藥物研發情況時說：“打造中國的‘藍色藥庫’，這是我的夢想。”總書記表示：“這是我們共同的夢想！”當管華詩介紹到治療阿爾茨海默症海洋新藥GV-971（以下簡稱“971”）的研發進度時，總書記還關切地問到效果怎麼樣。
2018年7月17日，“971”成功“揭盲”！
2019年11月2日，“971”獲批上市！
自此，中國的“藍色藥庫”中，又多了一顆最為璀璨的明珠！
“意外”結緣褐藻膠
如果說亞歷山大•弗萊明發現青黴素，瑪麗•居里發現鐳都有一定的偶然性，那麼管華詩走上研發海洋新藥“971”也有點“意外”。這個“意外”，就是他與昆布提取物——褐藻膠的結緣。用他自己的話說，這是一個“自然而然的科學發現過程”。1969年，為了應對中國的“碘危機”，剛從山東海洋學院（中國海洋大學前身）畢業留校的管華詩，參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發工作。然而隨著制碘技術的形成，一個新問題又出現了：每提取1噸碘會產生10噸甘露醇和60噸褐藻膠，這些副產品因為數量巨大而無法消化，制約了海藻提碘產業的發展。管華詩及時捕捉到這一信息，於1972年向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題，此課題中有兩項成果獲得1978年科技大會獎併成功產業化。1982年，管華詩帶領課題組以褐藻膠為基礎原料，又成功研製了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇製劑。
在做硫酸鋇製劑工藝實驗的過程中，為了降低製劑的粘稠度，他嘗試添加了一點分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑，隨後粘結現象瞬間消失。這個偶然的發現極大地觸動了管華詩：能解決硫酸鋇的粘結現象，是否也可以解決心腦血管疾病中的血液粘稠問題？能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質研製成防治心腦血管病的新藥？意外的發現和設想使管華詩興奮不已，他從此就以海洋藥物為研究方向進入了學術界，開始了海洋藥物的研究。
1985年8月，管華詩團隊研製的PSS（藻酸雙酯鈉）通過了山東省科委和衛生廳組織的專家鑑定，並作為省重點科技推廣項目迅速投產。這是我國第一個現代海洋藥物，也是世界第五個海洋藥物。1994年，管華詩團隊又成功研製了PSS的二代產品甘糖酯。
甘糖酯的基礎原料是昆布提取物——褐藻膠，是一種直鏈嵌段化合物。為了對褐藻膠進行了系統深入研究，管華詩團隊於八十年代既將其嵌段分離提取，分別得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古羅糖醛酸（G段）兩大片段寡糖。為研究方便，管華詩團隊將M段取代號為“1”，G段取代號為“2”，並於1987年得到了“1”段和“2”段的純品，分別命名為“871”和“872”。後經深度開發，“871”於1995年開發為上市的降脂藥物甘糖酯，“872”開發成為抗尿路結石抑制劑。
上世紀80年代中後期，國際上對阿爾茨海默病的病理學研究，陸續取得里程碑式的成果，得到了學界的高度重視，如1984年β-澱粉樣蛋白和1986年Tau蛋白這兩個病理機制的發現，將該研究引向高潮，同時也將管華詩院士團隊的研究方向和興趣引入這個領域。基於團隊多年來在海洋糖類藥物研究方面的基礎以及對褐藻寡糖的結構特點及活性研究的啟示，並依據大量文獻報道、科技信息和一系列化學、生物學篩選試驗結果，1997年管華詩院士團隊從褐藻寡糖當中篩選發現了抗阿爾茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項對971開展系統的成藥性研究。“971”名稱來源，還原和反映了“971”發現過程。
“糖”研究成果的啟迪
眾所周知，糖與蛋白質、核酸一起並稱為生命三大物質。早期人們對糖的認識只限於它可以做為能源提供物質，以及細胞與組織的結構支撐物質。20世紀中葉，隨著糖及其複合物的分離純化和結構分析技術的進步，糖的結構複雜性及其生物活性多樣性引起人們極大的注意。後經多學科幾十年的科學探索，對糖的作用和重要性有了嶄新的認識，對糖的新認識核心是：糖類化合物是一種活性廣泛的物質，不同結構的糖類分子具有不同的生物學功能，是生命體內重要的信息物質，它幾乎參與了生命的全過程。
大量的糖化學、糖生物學、糖工程學等等相關報道，大量的相關研究成果，啟發著管華詩研究團隊的“971”研發工作。早在20世紀60年代，國際上就曾掀起“向海要藥”的熱潮。但是，由於海洋生物採樣困難，分離和生物試驗工序繁雜，導致許多研究工作停滯不前，有人甚至提出了“海洋藥物是神話還是現實”的疑問。發現褐藻膠等海洋多糖物質的特性，立項研發“971”，這只是一個開始，更為艱苦卓絕的工作等著管華詩和他的團隊去挑戰。
經過反覆的理性藥物設計、藉助特定修飾手段，對“971”的先導化合物進行了優化。緊接著，對其開展了藥效學、藥理學和安全性等成藥性研究。管華詩回憶時，用“精益求精”來形容這一過程。一旦有一項指標顯示不符合要求，“971”的研發就前功盡棄。管華詩說，漫長的研究過程其實是對“初心”的檢驗，一切藥物研發都是為了促進人類健康，一旦藥物廣泛使用於人體，那時再發現問題，將造成難以挽回的後果和損失。最終，“971”通過了成藥性評價，確定了其成藥價值，為進入臨床打下了厚實的技術基礎。
在研究過程中，值得提出的是，中國醫學科學院藥物研究所的左萍萍研究員，在管華詩團隊的委託下，首次用“971”施治東莨菪鹼所致的大鼠痴呆，結果顯示陽性，且無毒副作用。2001年，在國內申請了第一個化合物發明專利“褐藻膠寡糖作為製備預防因東莨菪鹼所致痴呆藥物的應用”；在以後幾年中，又申請了近10項國內專利並陸續授權，並申請了國際PCT專利。至此，“971”已獲包括中國在內的20餘個國家或地區的專利授權。2006年，經國家食品藥品監督管理局批准，“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。
階段性成功引發了管華詩團隊對糖類藥物更加深入的思考。“人類的健康源於人的整體性，人體本身就是一個極其複雜的有機系統，越是多病因、疑難、複雜的病，越需要複雜的‘武器’來對付它”，管華詩說，“在這一點上，海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處。”2010年，管華詩院士領銜完成的項目“海洋特徵寡糖的製備技術（糖庫構建）與應用開發”，獲得2009年度國家技術發明一等獎。
尋求最佳“合夥人”
化合物發明專利的成功申請，並不意味著最終成功。以上市新藥為目標，“971”還有很長的路要走，長期的繁複的臨床實驗還在等著“971”去“通關”。走出實驗室，直接面對阿爾茨海默症患者的“971”能否達到預期的效果呢？
此時，由於科研資金所限，這一研究項目開始在全球範圍內尋求“合夥人”。2009年，美國Sinova公司以8100萬美元（合同額）獲得了“971”全球實施許可選擇權。之後，上海綠谷製藥有限公司又以高價買回“971”的國內獨佔許可實施，並與中國科學院上海藥物所簽訂《技術開發合同》，共同推進“971”的臨床研究。進入二期臨床後，由於所需資金數額巨大，上海綠谷製藥有限公司對“971”進行了“風險投資”，促成了二期、三期臨床的順利進行。2011年啟動實施二期臨床，2014年啟動實施三期臨床研究。其間，2013年，中國海洋大學與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗和新藥註冊過程中的權利義務。
“泰山不讓土壤，故能成其大；河海不擇細流，故能就其深。”想要成功研發治療阿爾茨海默症的新藥，絕非易事，只有與多家單位協同攻關，方能“成其大”。為了“971”的成功，大家凝心聚力研究問題，攻關關鍵技術。
管華詩說，新藥創制是一個複雜而漫長的系統工程。“971”作為中國海洋大學、中科院上海藥物所、上海綠谷製藥聯合研製的海洋新藥，是三家單位通力合作、協同創新的結果，是“高校-科研院所-企業”協同攻關、合作共贏的典範。其中，中國海洋大學是“971”的原始創新發現並將其推向臨床研究的原研單位；中科院上海藥物所和上海綠谷製藥在臨床研究開發方面均發揮了各自優勢、作出了突出貢獻。這對於構建完善我國原創性新藥創制工作從發現、研發到未來上市的協同創新機制，具有較強的示範意義。
在新藥創制的過程中，管華詩不僅發現了海洋多糖的神奇特性，還培養出許多優秀的藥學科技工作者。“選擇糖進行研究，是你們不同於他人發展的重要路徑，因為糖是生物醫藥領域一個沉睡的獅子，需要大家去喚醒。”管華詩這樣告訴學生。在中國海洋大學醫藥學院的實驗室中，現在還有許多科研工作者奮鬥在一線，繼續從褐藻膠等海洋多糖中探索更多新藥。
打造中國的“藍色藥庫”
自2005年9月，管華詩團隊就構建了海洋糖庫。它主要以褐藻膠、卡拉膠、瓊膠、殼聚糖為基礎原料，目前已製備出純度高、結構清楚的海洋寡糖化合物和糖綴合物600餘個。這些寡糖化合物中，有70%是世界範圍內的首次發現，中國科學家為世界海洋糖類物質的探索，作出了中國的貢獻。
強大的海洋糖工程藥物研發技術體系是科學家們構建海洋糖庫的法寶。這一體系解決了海洋多糖降解、寡糖分離、結構分析等研究中的一些關鍵技術問題。糖庫的構建為現代海洋糖類藥物的篩選、發現、研製及相關基礎研究提供了物質基礎和信息資料，尤其為抗腫瘤、病毒感染、心腦血管疾病、神經退行性疾病等生物學方面的研究提供支持，為海洋糖工程創新藥物的開發奠定了藥學基礎。
2016年，管華詩倡導發起中國“藍色藥庫”開發計劃，即在全球近80年海洋藥物研發經驗與成果基礎上，以海洋生物醫藥產業崛起為目標，以創制海洋新藥為導向，匯聚國際一流的海洋藥物研發隊伍，旨在對海洋藥用生物資源進行系統、全面、有序開發。“我們需要關鍵技術，但更需要的是將這些技術產業化的條件”，深入參與了海洋糖類物質科研成果產業化的管華詩說。他感到我國的海洋藥物出現頻率仍然太慢，生物研究與化學研究發展不匹配，影響著臨床的進度，一定程度上延緩了藥物儘快服務於人類的速度。
今年5月，由管華詩率領的青島海洋生物醫藥研究院與製藥企業合作，成立了專注於“藍色藥庫”開發利用的新型產學研合作平臺。他激動地說：“我今年正好80歲，早該退休了。但是在中國‘藍色藥庫’的建設上，我是‘退而不休’的。如果總書記再來的話，我們就說在青島已經開始了‘藍色藥庫’聚集開發模式，實現了產學研一個嶄新的合作模式。它不是一個項目，也不是一年兩年，而是長期的一個合作的模式，目標是實現‘藍色藥庫’的有序開發！”
建設“藍色藥庫”是我國海洋強國戰略的一部分，作為在一直奮鬥在這個戰線上的科研工作者，管華詩深感責任重大。半個世紀以來，他在浩瀚海洋中孜孜以求，不斷地豐富著中國的“藍色藥庫”。“我能夠體會到總書記那深沉的海洋情懷，我們一定不會辜負總書記的期望，一定會為實現我們共同的海洋夢想而奮鬥。”管華詩說。
（大眾日報客戶端記者 薄克國 通訊員 陳鷟 曾潔 報道）
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