一、概述
白血病（leukemia）是起源於造血幹細胞的惡性克隆性疾病，受累細胞（白血病細胞）出現增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，大量蓄積於骨髓和其他造血組織，從而抑制骨髓正常造血功能並浸潤淋巴結、肝、脾等組織器官。白血病的臨床表現主要表現兩類，一類是正常造血抑制導致的骨髓衰竭相關的臨床表現，如貧血、白細胞減少導致的感染。另一類是白血病細胞浸潤組織器官引起的臨床表現，如肝脾腫大、綠色瘤等。
白血病的診斷主要是依賴骨髓塗片計數原始細胞比例。白血病的分型早期主要是依賴細胞形態學和細胞化學染色，目前白血病的分型主要是以流式細胞儀為基礎的免疫學。遺傳學信息主要用於白血病患者的診斷分型和預後判斷。
根據白血病細胞的分化程度和自然病程，將白血病分為急性和慢性兩大類。急性白血病（acute leukemia，AL）細胞的分化停滯於早期階段，多為原始細胞和早期幼稚細胞，病情發展迅速，自然病程僅數月。慢性白血病（chronic leukemia，CL）細胞的分化停滯於晚期階段，多為較成熟細胞或成熟細胞，病情相對緩慢，自然病程可達數年。
根據主要受累的細胞系列可將急性白血病分為急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）。慢性白血病則分為慢性髓性白血病，常稱為慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）、慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）及少見類型的白血病。目前按照WHO造血系統和淋巴組織腫瘤分類，CLL與小淋巴細胞淋巴瘤為一類疾病，所以CLL的診療規範歸入淋巴瘤部分。
臨床上白血病的分類主要有兩大標準，一個是FAB標準，臨床重要性逐漸下降，見表1。FAB標準將原始細胞≥30%作為急性白血病的診斷標準，按照細胞形態和細胞化學染色分為AML和ALL，AML分為M0～M7型，ALL分為L1、L2和L3型。由於ALL的FAB分型在臨床已經不再使用，這裡就不做介紹。
另一診斷分型標準是較新的WHO標準，見表2和表3。WHO將原始細胞≥20%作為急性白血病的診斷標準。將AML和ALL的細胞形態學-免疫學-細胞遺傳學-分子生物學特徵納入，形成了MICM分型。WHO（2016）分類方案中對診斷AML時原始細胞計數標準進行了明確，原始細胞百分比是指原始細胞佔所有骨髓有核細胞的百分比。
對於本病的治療按照作用機制大致可以分為幾類：①傳統化療，包括蒽環、抗代謝藥物及烷化劑等；②誘導分化治療，以用於急性早幼粒細胞白血病的全反式維甲酸和亞砷酸為代表；③造血幹細胞移植；④分子靶向治療，以用於慢性粒細胞白血病的伊馬替尼為代表；⑤免疫治療，包括用於成熟B淋巴細胞腫瘤治療的CD20單抗的抗體免疫治療，還有近年新興的CART細胞免疫治療。
二、急性髓系白血病
（一） 臨床表現
正常造血功能受抑制表現
1.貧血 少數患者因病程短可無貧血，多數患者就診時已有貧血。
2.發熱 白血病本身可以發熱，但發熱往往提示有繼發感染。
3.出血 主要為皮膚和黏膜出血，也可見消化道、呼吸道、泌尿道、眼底甚至中樞神經系統出血，嚴重時威脅生命。急性早幼粒細胞白血病（AML-M3，APL）因併發DIC而出現全身廣泛性出血。
白血病增殖浸潤的表現
1.肝、脾淋巴結腫大：AML較ALL少見。
2.骨骼和關節：急性白血病常有胸骨下段局部壓痛和骨關節疼痛。發生骨髓壞死時，可引起骨骼劇痛。
3.粒細胞肉瘤 2%-14% AML患者出現粒細胞肉瘤（granulocytic sarcoma），又稱綠色瘤。常累及骨膜，以眼眶部位最常見，可引起眼球突出、複視或失明。
4.口腔和皮膚：常見於急性單核細胞白血病，是由於白血病細胞浸潤出現牙齦增生、腫脹，皮膚出現侷限性或瀰漫性紫色突起硬結或斑塊。
5.中樞神經系統白血病（CNSL）：AML以t（8；21）/AML、inv（16）/AML、M4和M5多見。臨床上輕者表現為頭痛、頭暈，重者有嘔吐、頸項強直，甚至抽搐、昏迷。可能存在視乳頭水腫、視網膜出血、顱神經麻痺，常侵及軟腦膜，腦實質損傷少見。
（二）實驗室檢查
1.血常規
血常規可見貧血、血小板減少，白細胞數目可高可低。血塗片分類檢查可見數量不等的原始和幼稚細胞。
2.骨髓象
骨髓增生多明顯活躍或極度活躍，也可以增生減低。少數甚至骨髓“幹抽”，主要見於白血病細胞顯著增高，或合併骨髓纖維化的患者，需骨髓活檢明確診斷。Auer小體是急性髓系白血病的特徵。
3.細胞化學
細胞化學染色是形態診斷的重要組成部分。可以用於鑑別AML和ALL，常見反應見表4。近年隨著流式細胞免疫表型的廣泛開展，逐漸被免疫表型代替。
4.免疫學檢查
流式細胞儀的免疫學檢查主要用於急性白血病的分型，按照WHO標準對AML和ALL鑑別診斷。
5.染色體核型和分子生物學檢查
主要用於檢查白血病的遺傳學異常，用於診斷分型和預後評估。
6.血液生化改變
血清尿酸濃度增高，特別在化療期間，尿酸排洩量增加。血清乳酸脫氫酶（LDH）可增高。
7.腦脊液檢查
出現CNSL時，腦脊液壓力升高，白細胞數增加，蛋白質增多，糖定量減少，塗片中可找到白血病細胞。
（三）鑑別診斷
根據外周血或者骨髓中原始細胞≥20%，診斷白血病一般不難。進一步根據骨髓細胞形態學，尤其是流式免疫表型確定為急性髓系白血病。初診患者應盡力獲得全面的MICM分型資料，以全面評價預後，利於治療方案的制定。
應注意排除下述疾病
類白血病反應：類白血病反應表現為外周血白細胞增多，血塗片可見中、晚幼粒細胞；骨髓粒系左移，有時原始細胞增多。但類白血病反應多有原發病，血液學異常指標隨原發病的好轉而恢復。
骨髓增生異常綜合徵：表現為血細胞減少(尤其是白細胞減少)的AML患者需與骨髓增生異常綜合徵相鑑別。主要鑑別點在於，骨髓增生異常綜合徵原始細胞小於20%，一般沒有脾、淋巴結腫大及其他浸潤症狀。
再生障礙性貧血：表現為全血細胞減少，骨髓增生減低的患者需與該病鑑別。該病原始細胞少見，無肝脾腫大。
其他原因引起的白細胞異常：EB病毒感染如傳染性單核細胞增多症，百日咳、傳染性淋巴細胞增多症、風疹等病毒感染時及幼年特發性關節炎，也可表現為發熱、脾淋巴結腺體腫大或全血細胞減少。但此類疾病病程短呈良性經過，骨髓象原始幼稚細胞均不增多。
巨幼細胞性貧血：巨幼細胞性貧血有時可與紅白血病混淆。但前者骨髓中原始細胞不增多、幼粒細胞PAS反應常為陰性。
確診後，應根據患者意願和疾病特點，進行綜合治療。
1.高白細胞血癥的處理：化療前預處理——AML應用羥基脲或阿糖胞苷降低白細胞水平。外周血白細胞數增高(尤其是＞100×109/L)時，患者可產生白細胞淤滯，表現為呼吸困難，甚至呼吸窘迫、反應遲鈍、言語不清、顱內出血等。除APL外，可採用白細胞分離術清除過高的白細胞，同時給予化療藥物和水化，並預防高尿酸血癥及電解質紊亂，給予血製品積極糾正凝血異常。
2.防治感染：白血病患者常伴有粒細胞減少，應注意口腔、鼻腔及肛周護理。化療、放療後，粒細胞缺乏將持續較長時間，可住層流病房。化療後可使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）促進粒細胞恢復。發熱應進行細菌培養和藥敏試驗，並及時予經驗性抗生素治療。
3.成分輸血：嚴重貧血可吸氧、輸濃縮紅細胞。血小板計數過低時，需輸注單採血小板懸液，維持血小板計數≥10×109/L，合併發熱感染時應維持血小板計數≥20×109/L。
4.防治尿酸性腎病：由於白血病細胞大量破壞，特別在化療時，血清和尿中尿酸濃度增高，積聚在腎小管，引起阻塞而發生尿酸性腎病。應適量輸液飲水，鹼化尿液，可給予別嘌醇抑制尿酸形成。
5.出凝血障礙的糾正：患者因血小板減少或合併感染，可引起凝血功能紊亂，嚴重者可併發DIC，尤其是APL。應嚴密監測出凝血時間、適當補充凝血因子。
（二）聯合化療
1.AML(非APL)的誘導緩解治療：目前初治成人非APL的AML誘導治療方案的組成以蒽環類藥物聯合阿糖胞苷為基礎，常用的有去甲氧柔紅黴素（IDA）或柔紅黴素（DNR）聯合阿糖胞苷（Ara-C）組成的IA/DA（3+7）方案，具體劑量需要根據患者的病情決定。同時，隨著近年新藥的研發，AML的誘導治療也可以在3+7方案的基礎上加用其他藥物，如目前美國已經上市的米哚妥林（midostaurin）和靶向CD33的免疫毒素GO單抗。此外，柔紅黴素和阿糖胞苷的脂質體混合物CPX351也可以用於AML的誘導治療。
目前國內2017年AML治療指南推薦年齡<60歲AML患者誘導緩解治療方案包括：
標準劑量阿糖胞苷(Ara-C)100~200mg/（m2·d）´7天聯合去甲氧柔紅黴素（IDA）12mg/m2/d´3天或柔紅黴素(DNR)60-90mg/m2/d´3天
含中大劑量Ara-C的誘導治療方案：
蒽環(包括IDA、DNR等)類藥物聯合中大劑量Ara-C，AraC用量為1.0~2.0g/m2/q12h´3-5天(第1、3、5天或1-5天)。
含中劑量Ara-C的HAD方案:
高三尖杉酯鹼(HHT)2mg/m2/d´7天，DNR40mg/m2/d´3天，Ara-C前4天為100mg/m2/d，第5、6、7天為1-1.5g/m2/q12h。
其他HA＋蒽環類藥物組成的方案，如HAA(HA+阿克拉黴素)、HAD(HA+DNR)等
2.AML(非APL)緩解後治療：①高危組，首選異基因造血幹細胞移植(Allo-HSCT)；②低危組，首選大劑量Ara-C為主的鞏固化療，可以使用大劑量阿糖胞苷3g/m2 Q12h 共6個劑量，3～4個療程。也可以使用中劑量阿糖胞苷或者標準劑量阿糖胞苷的方案進行鞏固治療。③中危組，HSCT和化療均可採用。自體HSCT（auto-HSCT）適用於部分中低危組患者。④初診時白血病細胞高，伴髓外病變，M4/M5，存在t（8；21）或inv（16）、或有顱內出血者，應在CR後作腦脊液檢查並鞘內預防性用甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷及地塞米松。
通過多色流式細胞術、定量PCR等技術監測患者體內微小殘留病(MRD)水平是預警白血病復發的重要方法。鞏固治療後MRD持續高水平或先下降後上升，往往提示覆發高風險。對這些患者應考慮造血幹細胞移植治療。
3.老年AML的治療：老年患者，年齡小於75歲、一般情況好、不具有不良預後因素（不良染色體核型、前期血液病病史、治療相關性AML），可用標準3+7方案誘導治療。2017年中國AML指南推薦的首選方案為：標準劑量AraC(100mg/m2/d´7天)聯合IDA(8-12mg/m2/d)或DNR 30~60mg/（m2·d）或米託蒽醌 6~8mg/（m2·d）（1～2個療程)。
年齡≥75歲、一般情況差或具有不良預後因素的患者多采用支持治療或低強度治療（如地西他濱或CAG方案等）。2017年中國AML指南推薦的首選方案為：地西他濱[20 mg/（m2·d），5～10天方案]；小劑量化療±G-CSF(如小劑量AraC為基礎的方案—CAG、CHG、CMG等，C-阿糖胞苷、A-阿克拉黴素、H-高三尖杉酯鹼、M-米託蒽醌)；地西他濱聯合小劑量化療等
緩解後可以使用標準劑量的化療鞏固治療，對於預後良好的患者也可以使用中劑量阿糖胞苷鞏固治療。一般情況可，且有合適供者的患者在緩解後可行降低強度預處理的造血幹細胞移植。
APL根據診斷時白細胞數和血小板計數進行預後分組：低危組—WBC＜10×109/L且PLT＞40×109/L；中危組—WBC＜10×109/L且PLT＜40×109/L；高危組—WBC＞10×109/L。目前常常把低危組和中危組放在一起作為低危組，治療策略相同。
由於APL的出血傾向，往往由於出血導致早期死亡。因此，對於疑診APL的患者，應先按APL治療(如口服ATRA治療)，待明確診斷後再調整診療方案。2018年中國APL診療指南的推薦方案如下。
1. 中低危組APL
(1)可採用全反式維甲酸（ATRA）聯合砷劑的治療方案
誘導治療：ATRA 25 mg/（m2·d）同時聯合三氧化二砷[簡稱亞砷酸，0.16mg/（kg·d）]或複方黃黛片（60 mg/（kg·d），直到完全緩解（CR）。
鞏固治療：ATRA 25 mg/（m2·d）×2周，間歇2周，為1個療程，共7個療程。亞砷酸0.16 mg/（kg·d）或者複方黃黛片60 mg/（kg·d）×4周，間歇4周，為1個療程，共4個療程。總計約7個月。維持治療可用，也可不用。
誘導治療：ATRA 25mg/（m2·d）聯合亞砷酸0.16 mg/（kg·d）或複方黃黛片60 mg/（kg·d），直到CR。
鞏固治療（2~3個療程）：可選方案：①HA方案：高三尖杉酯鹼（HHT）2 mg/（m2·d），第1~7天；Ara-C 100 mg/（m2·d），第1~5天。②MA方案:米託蒽醌（MIT）6~8 mg/（m2·d），第1~3天；Ara-C 100 mg/（m2·d），第1~5天。③DA方案：柔紅黴素（DNR）40 mg/（m2·d），第1~3天；Ara-C 100 mg/（m2·d），第1~5天。④IA方案：去甲氧柔紅黴素（IDA）8 mg/（m2·d），第1~3天；Ara-C 100 mg/（m2·d），第1~5天。若第3次鞏固化療後未達到分子學轉陰，可加用IDA[8 mg/（m2·d），第1~3天]和Ara-C （1.0 g/m2，每12小時1次，第1~3天）。必須達到分子學轉陰後方可開始維持治療。
維持治療：每3個月為1個週期，第1個月：ATRA：25 mg/（m2·d）×14 天，間歇14天；第2個月和第3個月：亞砷酸0.16mg/（kg·d）或複方黃黛片60mg/（kg·d）×14 天，間歇14 d。完成8 個週期，維持治療期總計約2 年。
2．高危組APL
(1)維甲酸+砷劑+化療誘導治療繼之鞏固、維持治療。
誘導治療：ATRA25 mg/（m2·d）聯合亞砷酸0.16 mg/（kg·d）或複方黃黛片60 mg/（kg·d），直到CR；DNR 45mg/（m2·d）或IDA 8 mg/（m2·d） 第1~3天。
可選用以下方案：①HA方案:HHT 2 mg/（m2·d），第1~7天；Ara-C 100mg/（m2·d），第1~5天。②MA方案:MIT 6~8 mg/（m2·d），第1~3天；Ara-C 100 mg/（m2·d），第1~5天。③DA方案:DNR 45mg/（m2·d），第1~3天；Ara-C 100 mg/（m2·d），第1~5天。④IA方案:IDA 8 mg/（m2·d），第1~3天；Ara-C 100 mg/（m2·d），第1~5天。若第3次鞏固化療後未達到分子學轉陰，可加用IDA[8mg/（m2·d），第1~3天]和Ara-C（1.0 g/m2，每12小時 1次，第1~3天）。必須達到分子學轉陰後方可開始維持治療。
維持治療：每3個月為1個週期，第1個月：ATRA：25 mg/（m2·d）×14 天，間歇14 天；第2個月和第3個月：亞砷酸0.16 mg/（kg·d）或複方黃黛片60 mg/（kg·d）×14天，間歇14 天。完成8個週期，維持治療期總計約2年。
(2)維甲酸+砷劑+誘導、鞏固、維持治療。
誘導治療：ATRA 25 mg/（m2·d），第1~36天；亞砷酸0.16 mg/（kg·d），第9~36天；IDA 6~12 mg/（m2·d），靜脈注射，第2、4、6、8 天。
鞏固治療（2個療程）：① ATRA 25 mg/（m2·d），第1~28天 +亞砷酸0.16mg/（kg·d），第1~28天；②ATRA 25 mg/（m2·d）, 第1~7、15~21、29~35 天+亞砷酸0.16mg/（kg·d），第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。
維持治療（2年）：每3個月為1個週期： ATRA：25 mg/（m2·d），第1~14天；6-MP 50~90 mg/（m2·d），第15~90天；MTX 5~15 mg/m2，每週1次，共11次。共8個週期，維持治療期總計約2年餘。
建議採用定量PCR監測骨髓PML-RARα轉錄本水平，治療期間建議2~3個月進行1次分子學反應評估，持續監測2年。上述融合基因持續陰性者繼續維持治療，融合基因陽性者4 周內複查。複查陰性者繼續維持治療，確實陽性者按復發處理。流式細胞術因對於APL的MRD敏感性顯著小於定量PCR，因此不建議單純採用流式細胞術對APL進行MRD監測。
在APL誘導治療過程中，為了減少出血的風險，應維持PLT＞30~50×109/L，纖維蛋白原1.5g/L。另外需警惕出現誘導分化綜合徵：主要表現為不明原因發熱、呼吸困難、胸腔或心包積液、肺部浸潤、腎臟衰竭、低血壓、體重增加5 kg，符合2~3個者屬於輕度分化綜合徵，符合4個或更多個者屬於重度分化綜合徵。分化綜合徵的發生通常發生於初診或復發患者，WBC>10×109/L並持續增長者，應考慮停用ATRA或亞砷酸，或者減量，並密切關注體液容量負荷和肺功能狀態，儘早使用地塞米松（10 mg，靜脈注射，每日2 次）直至低氧血癥解除。
低中危APL患者，ATRA聯合砷劑作為一線治療方案中建議預防性鞘內治療；高危APL或復發患者，因發生CNSL的風險增加，對這些患者應進行至少2~6次預防性鞘內治療。對於已診斷CNSL患者，按照CNSL常規鞘內方案執行。
5.復發、難治性AML的治療：復發、難治性AML（非APL）患者仍缺乏有效的治療方式。對於CR1期時間大於12個月的患者，可以使用初次誘導方案治療。CR1期小於12個月的患者，需要嘗試其他的治療方案。可以嘗試新的靶向治療藥物，如表觀遺傳學調控藥物地西他濱、國外已經上市的IDH2抑制劑enasidenib，CD33的免疫毒素GO單抗等。也可選擇FLAG等化療方案。異基因HSCT（allo-HSCT）是唯一可能獲得長期緩解的治療措施，移植前通過挽救方案獲得緩解有利於提高移植療效。對於allo-HSCT 後復發患者可嘗試供體淋巴細胞輸注（DLI）、二次移植等。
APL復發患者一般採用亞砷酸±ATRA±蒽環類化療進行再次誘導治療。誘導緩解後必須進行鞘內注射，預防中樞神經系統白血病（CNSL）。達再次緩解（細胞形態學）者進行PML-RARα融合基因檢測，融合基因陰性者可以行自體造血幹細胞移植或亞砷酸鞏固治療（不適合移植者）6個療程，融合基因陽性者進入臨床研究或行異基因造血幹細胞移植。再誘導未緩解者可加入臨床研究或行異基因造血幹細胞移植。
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