可以说，肿瘤免疫疗法是目前世界上最热门的领域。而且，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，例如CTLA-4抗体和PD-1抗体，已经彻底改变了肿瘤治疗领域。
然而，目前ICI的阳性反应仅在部分治疗的患者和肿瘤类型中观察到，并且已经发现了几种抗性机制。现在研究的重点是提高响应率和克服抗性。而一种可能的解决方案是组合疗法，即ICI加上其他免疫治疗药物或肿瘤疗法。
用于增强联合治疗的主要候选物包括肿瘤抗原（蛋白质或肽）、佐剂以及核酸（DNA、mRNA、siRNA等）。但是，需要强调的是，它们容易降解，不溶并且对免疫细胞具有低亲和力，或许不能诱导有效反应。
而接下来将介绍的Nano DDS（即载体型DDS，基于纳米技术的药物递送系统），便可用于实现对它们的保护和递送。
图片引自：DOI：10.1248 / yakushi.18-00162
对免疫治疗药物递送方面的限制是在诱导免疫应答过程中的重要问题。而Nano DDS对免疫治疗药物的保护和递送，在很大程度上促进了抗原递呈给T细胞，抗原递呈细胞（APC）的激活，以及对免疫细胞和淋巴器官的靶向。
Takashi Nakamura博士领导的团队，就致力于通过Nano DDS技术调节对肿瘤的免疫力。
Takashi Nakamura博士图片来源：openaccessgovernment.or
装载STING激动剂的Nano DDS显著增强肿瘤免疫反应
干扰素基因通路上的激动剂（STING）作为细胞质中双链DNA，可激活先天免疫效应。该效应包括诱导I型干扰素（IFN）的产生，其是激活肿瘤免疫的重要细胞因子。STING通路，还有其他先天免疫效应器，如Toll样受体，主导了针对肿瘤的自发免疫反应。可以说，STING激动剂是一类有希望的肿瘤免疫治疗药物。
然而，核酸带负电荷的性质阻碍了它们转运到细胞质中。STING激动剂在肿瘤免疫治疗中的应用受到了限制。为了实现STING激动剂有效的细胞质递送，Takashi Nakamura博士的研究团队采取了Nano DDS装载STING激动剂的策略。
该Nano DDS是含有YSK脂质的脂质纳米颗粒（LNP），其中，YSK脂质显示出pH反应性和高融合活性，从而有效地将STING激动剂递送至细胞质中。
在研究中，该STING-LNP成功诱导APC产生I型IFN，并且激活了APC和抗原特异性杀伤T细胞。同时，在淋巴瘤小鼠模型中，也显示出极大的治疗效果。
另一方面，一些肿瘤细胞通过丧失/下调I类MHC的表达而躲避杀伤性T细胞的攻击。针对这样的肿瘤，如恶性黑素瘤，自然杀伤（NK）细胞是主要的效应细胞。在他们的研究中，静脉注射STING-LNP激活了NK细胞，并且显著降低了小鼠黑色素瘤肺转移的肿瘤数目 。该抗肿瘤作用是NK细胞依赖性的。
图片引自：DOI：10.1248 / yakushi.18-00162
总的来说，他们的研究成果反映了STING-LNP或是建立强大的肿瘤免疫力的有效辅助系统。目前，他们正在探究STING-LNP在PD-1治疗失败肿瘤中的潜力。
Nano DDS实现了基于siRNA的免疫细胞功能调节
毫无疑问，在基因水平控制免疫细胞的功能是一种有前景的强大技术。当然，在肿瘤免疫治疗中也是如此。通过siRNA控制基因表达可能是一种有前景且可靠的策略。
然而，将siRNA转入免疫细胞是困难的，并且需要使用病毒载体和特殊设备。Takashi Nakamura博士的研究团队，通过使用YSK-LNP成功地在小鼠和人免疫细胞中进行了有效的基因沉默。
当将siRNA转入小鼠树突细胞（DC）时，YSK-LNP实现了比市售的siRNA转染试剂更高的基因沉默效率，并且，YSK-LNP基因改造的DC增强了抗肿瘤效果。一般的，市售的siRNA转染试剂对人免疫细胞是无效的。然而，对于低剂量水平的siRNA，YSK-LNP成功地实现了靶基因沉默超过80％。
图片引自：DOI：10.1248 / yakushi.18-00162
目前，他们的研究团队正在进一步地推进研究，以将YSK-LNP应用于基于免疫细胞的疗法或通过全身给药调节免疫细胞。
Nano DDS策略迈向下一代肿瘤免疫疗法
肿瘤免疫疗法的反应率在很大程度上取决于肿瘤微环境中的免疫状态。例如，在肿瘤微环境具有效应免疫细胞且没有免疫抑制的情况下，患者显示出良好的反应率。反之，在肿瘤微环境具有较少的效应免疫细胞并具有强烈和复杂的免疫抑制的情况下，患者疗效不佳。
也就是说，肿瘤免疫治疗的抗性机制是一个重要的问题。而Takashi Nakamura博士的研究团队相信，Nano DDS将有助于克服抗性机制。他们正在研究一种新型Nano DDS系统，以实现用于下一代肿瘤免疫治疗。
参考出处：
https://www.openaccessgovernment.org/next-generation-cancer-immunotherapy/62331/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30504656
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