可以說，腫瘤免疫療法是目前世界上最熱門的領域。而且，免疫檢查點抑制劑（ICI）的出現，例如CTLA-4抗體和PD-1抗體，已經徹底改變了腫瘤治療領域。
然而，目前ICI的陽性反應僅在部分治療的患者和腫瘤類型中觀察到，並且已經發現了幾種抗性機制。現在研究的重點是提高響應率和克服抗性。而一種可能的解決方案是組合療法，即ICI加上其他免疫治療藥物或腫瘤療法。
用於增強聯合治療的主要候選物包括腫瘤抗原（蛋白質或肽）、佐劑以及核酸（DNA、mRNA、siRNA等）。但是，需要強調的是，它們容易降解，不溶並且對免疫細胞具有低親和力，或許不能誘導有效反應。
而接下來將介紹的Nano DDS（即載體型DDS，基於納米技術的藥物遞送系統），便可用於實現對它們的保護和遞送。
圖片引自：DOI：10.1248 / yakushi.18-00162
對免疫治療藥物遞送方面的限制是在誘導免疫應答過程中的重要問題。而Nano DDS對免疫治療藥物的保護和遞送，在很大程度上促進了抗原遞呈給T細胞，抗原遞呈細胞（APC）的激活，以及對免疫細胞和淋巴器官的靶向。
Takashi Nakamura博士領導的團隊，就致力於通過Nano DDS技術調節對腫瘤的免疫力。
Takashi Nakamura博士圖片來源：openaccessgovernment.or
裝載STING激動劑的Nano DDS顯著增強腫瘤免疫反應
干擾素基因通路上的激動劑（STING）作為細胞質中雙鏈DNA，可激活先天免疫效應。該效應包括誘導I型干擾素（IFN）的產生，其是激活腫瘤免疫的重要細胞因子。STING通路，還有其他先天免疫效應器，如Toll樣受體，主導了針對腫瘤的自發免疫反應。可以說，STING激動劑是一類有希望的腫瘤免疫治療藥物。
然而，核酸帶負電荷的性質阻礙了它們轉運到細胞質中。STING激動劑在腫瘤免疫治療中的應用受到了限制。為了實現STING激動劑有效的細胞質遞送，Takashi Nakamura博士的研究團隊採取了Nano DDS裝載STING激動劑的策略。
該Nano DDS是含有YSK脂質的脂質納米顆粒（LNP），其中，YSK脂質顯示出pH反應性和高融合活性，從而有效地將STING激動劑遞送至細胞質中。
在研究中，該STING-LNP成功誘導APC產生I型IFN，並且激活了APC和抗原特異性殺傷T細胞。同時，在淋巴瘤小鼠模型中，也顯示出極大的治療效果。
另一方面，一些腫瘤細胞通過喪失/下調I類MHC的表達而躲避殺傷性T細胞的攻擊。針對這樣的腫瘤，如惡性黑素瘤，自然殺傷（NK）細胞是主要的效應細胞。在他們的研究中，靜脈注射STING-LNP激活了NK細胞，並且顯著降低了小鼠黑色素瘤肺轉移的腫瘤數目 。該抗腫瘤作用是NK細胞依賴性的。
圖片引自：DOI：10.1248 / yakushi.18-00162
總的來說，他們的研究成果反映了STING-LNP或是建立強大的腫瘤免疫力的有效輔助系統。目前，他們正在探究STING-LNP在PD-1治療失敗腫瘤中的潛力。
Nano DDS實現了基於siRNA的免疫細胞功能調節
毫無疑問，在基因水平控制免疫細胞的功能是一種有前景的強大技術。當然，在腫瘤免疫治療中也是如此。通過siRNA控制基因表達可能是一種有前景且可靠的策略。
然而，將siRNA轉入免疫細胞是困難的，並且需要使用病毒載體和特殊設備。Takashi Nakamura博士的研究團隊，通過使用YSK-LNP成功地在小鼠和人免疫細胞中進行了有效的基因沉默。
當將siRNA轉入小鼠樹突細胞（DC）時，YSK-LNP實現了比市售的siRNA轉染試劑更高的基因沉默效率，並且，YSK-LNP基因改造的DC增強了抗腫瘤效果。一般的，市售的siRNA轉染試劑對人免疫細胞是無效的。然而，對於低劑量水平的siRNA，YSK-LNP成功地實現了靶基因沉默超過80％。
圖片引自：DOI：10.1248 / yakushi.18-00162
目前，他們的研究團隊正在進一步地推進研究，以將YSK-LNP應用於基於免疫細胞的療法或通過全身給藥調節免疫細胞。
Nano DDS策略邁向下一代腫瘤免疫療法
腫瘤免疫療法的反應率在很大程度上取決於腫瘤微環境中的免疫狀態。例如，在腫瘤微環境具有效應免疫細胞且沒有免疫抑制的情況下，患者顯示出良好的反應率。反之，在腫瘤微環境具有較少的效應免疫細胞並具有強烈和複雜的免疫抑制的情況下，患者療效不佳。
也就是說，腫瘤免疫治療的抗性機制是一個重要的問題。而Takashi Nakamura博士的研究團隊相信，Nano DDS將有助於克服抗性機制。他們正在研究一種新型Nano DDS系統，以實現用於下一代腫瘤免疫治療。
參考出處：
https://www.openaccessgovernment.org/next-generation-cancer-immunotherapy/62331/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30504656
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