NEJM上刚刚发表了在早期宫颈癌微创不如开腹的研究结果，引起专家们的热烈讨论！其实在腹腔镜直肠癌手术也存在类似的争议。“腹腔镜直肠癌手术”的循证医学证据不如“腹腔镜结肠癌手术”那么充分，我们特别转载了哈尔滨医科大学第四医院肿瘤外科孙凌宇主任的一篇文章，为大家来解读这段腹腔镜手术在直肠癌中地位的“曲折经历”。请看下文：
孙凌宇教授
哈尔滨医科大学附属第四医院肿瘤外科副主任
硕士研究生导师
中华结直肠外科学院 委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会 常委兼外科学组组长
CSCO结直肠癌专业委员会 委员
CSCO胃癌专业委员会 委员
CSCO肿瘤营养专业委员会 委员
中国医师协会外科医师分会MDT青委会 副主任委员
中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤专业委员会 委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 常委、副秘书长、东北协作组副组长
黑龙江省抗癌协会胃癌专业委员会 委员
黑龙江省抗癌协会胃癌青年委员会 副主任委员
《实用肿瘤杂志》 编委
《肿瘤代谢与营养电子杂志》 编委
《医学参考报-营养学频道 》 编委
COLOR II研究
COLOR II研究（短期结果发表在Lancet Oncol，长期结果发表在NEJM）将8 个国家的 30 个中心或医院的1103 例患者随机分配到腹腔镜手术组（739 例）和开腹手术组（364例），1044 例患者符合分析标准（699 例和 345 例）。肿瘤学长期结果如下：
术后3年局部复发率：
每个研究组均为5.0％（腹腔镜组31名患者，开腹手术组15名）。在意向性治疗分析中，局部复发率上段直肠癌腹腔镜手术组3.5％和开腹手术组2.9％（差0.6%，90％CI，-2.9至4.1）；中段直肠癌分别为6.5％和2.4％（差4.1%，90％CI，0.7至7.5）；下段直肠癌分别为4.4％和11.7％（差-7.3%， 90％CI，-13.9至-0.7）。在治疗分析中，局部复发率上段直肠癌腹腔镜手术组3.0％和开腹手术组3.9％（差-0.9%，90％CI，-4.6至2.8）；中段直肠癌分别为5.7％和4.1％（差1.6%，90％CI，-2.3至5.5）；下段直肠癌分别为3.8％和12.7％（差-8.9%， 90％CI，-15.6至-2.2）。
3年无病生存率：
腹腔镜手术组74.8%，开腹手术组70.8%（差4.0%，95％CI，-1.9至9.9）。I期或II期两组无病生存率相似，Ⅲ期腹腔镜手术组64.9％，开腹手术组52.0％（差12.9%，95％CI，2.2至23.6）。术后3年，145例患者死亡。
总生存率：
腹腔镜组86.7％，开腹手术组83.6％（差3.1%，95％CI，-1.6至7.8），并且以分期做亚组分析也类似。术后3年远处转移腹腔镜手术组19.1％，开腹手术组22.1％。在开腹手术组和腹腔镜组各有一例切口或者穿刺口转移。
COLOR II研究结论：
未侵犯周围组织的直肠癌腹腔镜手术与开腹手术一样安全有效，具有相似的局部复发率、无病生存率和总生存率。
COREAN 研究
COREAN 研究（短期结果与3年结果均发表在Lancet Oncol，7年结果在ASCO报告）纳入接受术前放化疗的18-80岁、cT3N0-2M0、中低位直肠腺癌（距离肛缘≤9cm）患者共计340例，开腹组（170例）和腹腔镜组（170例）。开腹手术组3年无病生存率为72.5％，腹腔镜组为79.2％（-6.7％，95％CI -15.8-2.4；p＜0.0001）。两个治疗组的3年总生存率（90.4％[95％CI 84.9-94.0] vs 91.7％[86.3-95.0]）和术后局部复发相似（4.9％[-2.5至9.6] vs.2.6％[1.0-6.7]）。开腹组有25例（15％）死亡，腹腔镜组有20例（12％）死亡。
COREAN 研究在2017年ASCO上报告了7年的长期随访结果。腹腔镜和开放手术组在OS、DFS和局部复发方面没有差异（7年OS：腹腔镜组83.2％vs开放组77.3％，p = 0.48; 7年DFS：腹腔镜组71.6％vs 开放组64.3％，p = 0.20; 7年局部复发率：腹腔镜组3.3％ vs开放组 7.9％，p = 0.08）。对于ypT，ypN和肿瘤退缩分级调整的分层Cox回归分析显示，组间无显著差异。OS、DFS和局部复发风险比，开放vs腹腔镜手术分别为0.96（95％CI = 0.58-1.57），1.03（95％CI = 0.70-1.53）和2.28（95％CI = 0.82-7.16）。
COREN研究7年的分析结果证实了接受术前放化疗直肠癌患者行腹腔镜手术的长期肿瘤安全性，腹腔镜手术的使用并不会影响直肠癌的长期生存结果。
眼看着腹腔镜直肠癌手术就要成为金标准了，2015年JAMA杂志连续版面刊登了ACOSOG Z6051和ALacaRT研究结果：腹腔镜直肠癌手术环周切缘阳性及直肠全系膜切除不彻底的发生率更高，几乎否定了腹腔镜直肠癌手术的地位。
ACOSOG Z6051研究
ACOSOG Z6051研究纳入美国和加拿大35个中心的462例Ⅱ期或Ⅲ期的直肠癌患者，均经过术前新辅助放疗，随机分为腹腔镜组或开放组，以手术成功切除率作为研究终点，手术成功切除的定义包括：环周切缘＞1mm、远端切缘阴性、完整的TME（至少接近）。
环周切缘阴性（腹腔镜组87.9% vs开放组92.3%），远端切缘阴性（腹腔镜组98.3% vs开放组98.2%）， TME的质量（腹腔镜组92.1% vs开放组95.1%），手术成功率腹腔镜组81.7% (95％可信区间76.7%～86.9%)，而开放组86.9% (95％可信区间82.5%～91.4%)。结果提示腹腔镜手术对比开放手术并未达到非劣效标准，两组在住院时间、术后30天再入院率和严重并发症发生率方面无差异，而腹腔镜组的手术时间较开放组延长。
ACOSOG Z6051研究基于术后病理评估结果，应用腹腔镜手术治疗Ⅱ、Ⅲ期直肠癌与开腹手术比较未能证明其非劣效性，在等待肿瘤学临床疗效结果期间，目前研究不支持对这类患者采用腹腔镜手术。
ALacaRT研究
ALacaRT研究来自澳大利亚和新西兰24个研究中心475例T1-T3分期的直肠癌患者，随机分为开放组和腹腔镜组，49.5%患者接受术前新辅助放疗，主要研究终点为手术成功切除率，成功根治术的定义：完整的TME、环周切缘≥ 1mm、远端切缘≥1mm。
环周切缘阴性（腹腔镜组93% vs开放组97%），远端切缘阴性（腹腔镜组99% vs开放组99%），TME的质量（腹腔镜组87% vs开放组92%）。腹腔镜组有194例（82%）患者获得成功切除，而开放组有208例（89%）患者获得成功切除，腹腔镜组未达到非劣效标准，排除T4肿瘤以后非劣效检测结果未变。
ALacaRT研究未能证明腹腔镜手术治疗T1-T3期直肠癌与开腹手术比较的非劣效性。尽管整体手术质量较高，仍不能为常规应用腹腔镜直肠癌手术提供充分证据。
根据COLOR II 和 COREAN 研究与 ACSOG6501 和 ALaCaRT 相矛盾的结果， 2016 年 NCCN 指南首次将腹腔镜直肠癌手术列为 2a 类推荐， 并指出以下原则：
- 术者应该具有腹腔镜 TME 手术的经验；
- 对于术前分期存在环周切缘阳性的高危因素的局部进展期直肠癌患者，建议优先选择开腹手术；
- 急性肠梗阻或肿瘤所致肠穿孔患者，不推荐腹腔镜手术；
- 需要全面探查腹腔时。
ACSOG Z6051与ALaCaRT研究类似，均采取复合病理指标评价手术质量，并作为长期肿瘤学结果的替代指标。下图可以解释一下直肠系膜质量的等级标准，该标准在一些文献中也描述为直肠系膜平面、直肠系膜内平面、固有肌层平面。
虽然这两个研究腹腔镜直肠癌手术与开腹手术均在病理学方面未达到非劣效，但有学者猜测腹腔镜的长杆硬质器械在处理盆腔的深在部位时，过分的牵拉撕扯容易造成直肠筋膜局部破损、环周切缘阳性，而且病理学上的劣势不一定会反映到长期生存结局上！！！
果不其然， ACSOG Z6051今年上演了无间大戏，2年随访结果发表在Ann Surg上，剧情也发生了大反转。
无病生存率：
腹腔镜组患者2年DFS为79.5%（95%可信区间：74.4 - 84.9）和开放组为83.2%（95% CI ：78.3-88.3）在两组之间没有统计学差异。手术综合评价不成功与DFS降低有关(HR 1.87, 95% CI 1.21–2.91)。当分别检测影响成功手术的各个因素时，只有CRM显著影响DFS（HR 2.31，95%CI 1.40-3.79）。
此外，II/III期直肠癌APR（低位直肠癌）患者的DFS显著低于LAR（HR 2.21，95%CI 1.30-3.77），而LAR_结肠肛管吻合与LAR无显著差异。直肠穿孔的DFS减低、复发风险增加。
复发：
总体而言，使用LAP技术与开放组相比没有增加任何复发的风险，局部复发两组相似（LAP 2.1%；OPEN 1.8%；logrank P=0.86），远处转移两组相似(LAP14.6%; OPEN 16.7%)。基于综合评价不成功手术的各因素，主要是CRM阳性显著增加复发率(P=0.006)。未发现“TME不完全”是任何复发的重要决定因素。直肠穿孔导致各种复发的更高风险，但不显著（HR 1.59，95% CI0.92 - 2.74）。与LAR相比，接受APR的患者有更大的复发风险（P=0.007），而LAR_结肠肛管吻合没有显著差异。低位直肠肿瘤无复发生存率为80.5%(95%CI 75.2-86.1),而中高位直肠肿瘤无复发生存率为83.7%(95%CI 78.9～88.9)。
直肠标本穿孔及不完全TME的影响因素：
APR与LAR和LAR CAA相比，与直肠穿孔有显著的相关性（分别为36%、4%和6%），P<0.0001。直肠穿孔患者的低位肿瘤发生率高于无穿孔的患者(19% vs 6%; P < 0.0001)。腹腔镜手术对穿孔的危险性无显著影响（P＜0.06）。
2年随访结论是：腹腔镜辅助直肠癌切除术与开放直肠癌切除术在DFS和复发率方面无明显差异。
随着ACSOG Z6051研究投身支持腹腔镜直肠癌的阵营，目前支持腹腔镜直肠癌的大型RCT研究已有三项（CLASICC研究混杂了结肠癌和直肠癌患者，此处不计），虽然医生朋友圈被NEJM的这篇早期宫颈癌微创不如开腹的文章刷屏，但腹腔镜直肠癌手术表示“这个锅，我们不背！”，只要达到环周切缘阴性，达到良好的TME手术质量，无论开腹手术还是腹腔镜手术，均能达到良好的肿瘤学远期疗效。下一步，我们期待ALaCaRT研究的华丽转身！！！
我国结直肠癌患者数量众多，结直肠癌腹腔镜手术已经成为常规性的手术，《中国结直肠癌诊疗规范（2017版）》放宽了对腹腔镜手术的限制，指出“有经验的”（独立腹腔镜手术达到30例，完成了学习曲线的）外科医生可以进行结直肠癌腹腔镜手术。
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参考文献
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4.ASCO2017 abstract#3518
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6.Stevenson Andrew R L,SolomonMichael J,Lumley John W et al. Effect of Laparoscopic-Assisted Resection vsOpen Resection on Pathological Outcomes in Rectal Cancer: The ALaCaRTRandomized Clinical Trial.[J] .JAMA, 2015, 314(13): 1356-63.
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8.Fleshman James,Branda MeganE,Sargent Daniel J et al. Disease-free Survival and Local Recurrence forLaparoscopic Resection Compared With Open Resection of Stage II to III RectalCancer: Follow-up Results of the ACOSOG Z6051 Randomized Controlled Trial.[J].Ann. Surg., 2018.
9.中华医学会肿瘤学分会. 中国结直肠癌诊疗规范（2017年版） [J] . 中华胃肠外科杂志,2018,21(1): 92-106.
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