石达开十六岁那年，以传播基督教为名筹备反清起义的洪秀全、冯云山慕名来访，邀其共图大计，石达开慨然允诺，三年后毁家纤难，率四千余人参加金田起义，被封为左军主将。1851年12月，太平天国永安建制，20岁的石达开被晋封“翼王五千岁”，“羽翼天朝”;称天父第七子，成为太平天国的领袖之一和太平军的一路统帅。
从1851年1月到1853年3月，自出广西到金陵，石达开随太平军转战数省，与清军大小数百战，总是一路当先，所向有功，清军闻风丧胆，号之曰“石敢当”。1853年2月，太平军弃武昌顺流东下，石任前敌指挥，连下九江、安庆、芜湖，经过10余天的围攻，攻克金陵。1853年3月，太平天国定都金陵，改号天京，石达开留京辅佐东王杨秀清处理政务。定都之后，诸王享乐主义抬头，广选美女，为修王府而毁民宅，据国库财富为己有，唯石达开洁身自好，从不参与。
1853年秋，石达开奉命出镇安庆，节制西征军事，他打破太平天国以往重视攻占城池、轻视根据地建设的传统，采取稳扎稳打的策略，逐步扩大根据地范围，亲自指挥攻克清安徽临时省会庐州(今合肥)，迫使名将江忠源自尽。1854年夏秋，太平军在西征战场遭遇湘军的凶狠反扑，节节败退，失地千里。湘军兵锋直指九江，石达开临危受命，再度出任西征军主帅，亲赴前线指挥，于1855年初在湖口、九江两番重创败湘军，湘军水师溃不成军，统帅曾国藩投水自尽，被部下救起，西线军事步入全盛。同年秋天，石达开挥师江西，不四月连下七府四十七县。
石达开不仅是个卓越的军事统帅，也是一位杰出的政治家，在安徽、江西期间他放弃了绝对平均主义的空想，全面推行符合实情的经济政策。石达开到安徽后，组织各地人民登记户口，选举基层官吏，又开科举试，招揽人材，建立起省、郡、县三级地方行政体系，使太平天国真正具备了国家的规模;与此同时，整肃军纪，恢复治安，贩济贫困，慰问疾苦，“于乡里之豪暴者抑制之，无告者恤之”使士农工商各安其业，并制定税法，征收税赋，为太平天国的政治、军事活动提供所需物资，有效地保障了天京的供应和安全。由于军纪严明，施政务实，爱民如子，求贤若渴，人民争相拥戴，许多原本对太平天国不友好的知识分子也转而支持太平军，队伍迅速扩大，敌人哀叹“民心全变，大势己去”。从而建立起比较稳定的根据地，有力地支援战争，保障天京的供给。攻破江南大营之后，石达开奉命回守湖北武昌。
在韦昌辉被杀后，石达开在天京奉洪秀全命辅政。洪秀全此时开始提防石达开，任用其兄洪仁发和洪仁达牵制他。石达开日益无立足之地，于1857年从天京出走到安庆，一路上太平军相从者如云。洪秀全这时另任命中军主将，架空了石达开身为通军主将的名分，但石达开终生以天国翼王身份自居，不肯另立旗号。
太平军的高级将领们对石达开的胆略十分推崇，如忠王李秀成谈及各王优劣才能时“皆云中中，而独服石王，言其谋略甚深”，英王陈玉成认为太平军将领“皆非将才，独冯云山石达开差可耳”。不只如此，他还赢得了众多与他敌对立场的人的敬重，如地主文人周询在《蜀海丛谈》中称其为“奇男子”，清朝二位贡生在湘军军宴上公开说他有“龙凤之姿，天日之表”，在大渡河畔与他为敌的王松林，许亮儒，都对他的英雄气概与仁义之风钦佩不己。直到他死去近40年后，由清朝地主文人所撰的著作《江表忠略》之中还有这样的记叙:“至今江淮间犹称二，二，石达开威仪器量为不可及”。
石达开被认为是太平天国将领中最富有谋略的人。曾国藩说“查贼渠以石为最悍，其证煽荞民，张大声势，亦以石为最橘”，曾国藩的幕僚薛福成则赞其为“绝代英物”。左宗棠说“石逆狡悍著闻，素得群贼之心，其才智出诸贼之上，而观其所为，颇以结人心，求人才为急，不甚附会邪教但说，是贼之宗主，而我所畏忌也”。骆秉章说他“能以狡黯收拾人心，又能以凶威铃制其众”，是“首恶中最狡悍善战”。他赢得了众多与他敌对立场的人的敬重。美国传教士麦高文通讯中有一段著名的话:“这位青年领袖，作为目前太平军的中坚人物，各种报道都把他描述成为英雄侠义的一勇敢无畏，正直耿介，无可非议，可以说是太平军中的培雅得(法国著名将领和民族英雄)。他性情温厚，赢得万众的爱戴”。对石达开作出了最高的评价。石达开的出走是洪氏家庭专制政治迫害的结果，陈玉成、李秀成对错误领导的顺从使自己也成了错误领导的殉葬品。潘旭斓先生在《大渡河钟声》、《歧路咏叹调》、《复调挽歌》中指出，他们的悲剧，不在于对无可救药的洪氏小朝廷尽忠不够，而在于过于愚忠。
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