不想錯過界哥的推送？
戳上方藍字“
醫學界消化肝病頻道”關注我們並點擊右上角“···”菜單，選擇“設為星標”
質子泵抑制劑潛在的副作用逐漸引起臨床關注，長期使用的安全性問題值得討論。
文丨歡歡
來源丨醫學界臨床藥學頻道
質子泵抑制劑（PPIs）是最常見的處方類藥物之一，自從 20世紀 80年代末第一個 PPI——奧美拉唑上市以來，便廣泛用於治療胃部食管反流病、消化性潰瘍和卓-艾氏綜合徵等與酸相關性的疾病。
PPIs在臨床上通常被認為是有效且耐受性良好的藥物，短期使用PPIs只有罕見和輕微的副作用，而PPIs長期治療後潛在的併發症和不良反應的證據卻日益顯現。
長期使用 PPIs 有哪些潛在風險？
PPIs長期的副作用已經被一些研究報道，包括與其他藥物的相互作用、感染風險的增加、腸道對維生素和礦物質吸收的減少，以及腎臟損傷和痴呆等等[1]。
1.影響維生素和礦物質吸收
胃酸環境在大多數微量元素和藥物消化吸收的生理途徑中起著重要作用。長期的胃酸抑制可能會干擾幾種維生素和礦物質的吸收。
鐵的缺乏：
食物中的鐵 (包括血紅素鐵和非血紅素鐵 )大部分為三價鐵 ，需在胃酸(pH<3)中還原為二價鐵 ，才能在十二指腸和空腸中被吸收。這一過程似乎是由胃液促進的，特別是胃分泌物中釋放的維生素C和鐵化合物之間的相互作用可能促進形成了一種更易吸收的鐵形式
[2,3]。因此 ，長期服用 PPIs可能會導致鐵缺乏，進而引起缺鐵性貧血。
維生素 B12的缺乏：
維生素 B （鈷胺素）的吸收始於胃，胃酸和胃蛋白酶從攝人的食物中解離出甲基鈷胺 ，與唾液和胃液來源的R蛋 白結合 ，在十二指腸和空腸 R蛋白被胰蛋白酶分解、解離 ，釋放出遊離鈷胺 ，後者與胃黏膜細胞分泌的內因子結合形成複合物 ，最終在迴腸經細胞毒性T淋巴細胞受體介導的胞飲作用被細胞攝取和吸收[4,5]。
因此，長期服用PPIs使胃內處於低酸狀態 ，抑制了胃內的蛋白水解酶 ，從而使維生素B12的吸收減少。
2. 影響鈣吸收和骨折風險
膳食中的鈣通過細胞外轉運以及通過位於十二指腸和空腸近端頂膜的瞬時受體電位通道V6(TRPV6)的細胞外途徑被整個腸道吸收。然而，在無水氫化物存在的情況下，鈣化合物的吸收會顯著降低，
PPIs是鈣吸收不良的潛在致因。2000～2008年在美國進行的一項大型前瞻性隊列研究發現 ：在已絕經的婦女中，服用PPIs兩年及以上的人群的髖部骨折風險較不服用者增加了 35％，且風險與服用時間成正比[6]。
因此，在給高骨折風險的患者開長期PPIs治療處方時要謹慎。此外，對於長期服用PPIs的絕經後婦女，建議增加膳食鈣攝入量，如有必要，更傾向於服用不受胃酸影響的鈣補充劑，如檸檬酸鈣。
3. 痴呆
在動物模型試驗中，PPIs對澱粉樣蛋白代謝的影響已經證實，PPIs的使用，尤其是在老年患者中，可能會增加痴呆的風險。
事實上，PPIs治療可以提高澱粉樣蛋白-β的產生，並通過小膠質細胞中的溶酶體調節其降解，這導致小鼠大腦中澱粉樣蛋白-β的水平升高，類似於阿爾茨海默病發病機制中澱粉樣蛋白β肽的細胞外沉積。此外，維生素B12低水平狀態也與認知缺陷有關。
4. 氯吡格雷藥效學改變與心血管風險
急性冠狀動脈綜合徵和經皮冠狀動脈介入治療後接受抗血小板治療的患者通常也會使用PPIs來預防胃腸道併發症。
事實上，由於PPIs是由細胞色素P450代謝的，特別是CYP2C19和CYP3A4，它們也參與了氯吡格雷向活性形式的生物轉化，因此存在競爭性代謝效應，從而導致抗血小板效應減弱。
因此，為了減少與氯吡格雷的競爭性代謝，首先應選擇與CYP2C19酶相互作用較弱的PPIs（如埃索美拉唑或泮托拉唑）。H2受體拮抗劑可作為替代方案用於抑制胃酸產生，或使用不依賴CYP2C19酶的新型抗血小板藥物（如替格瑞洛或普拉格雷）用於替代氯吡格雷治療。
5. 腎臟疾病
越來越多的人懷疑質子泵抑制劑會造成腎臟損傷，尤其是在老年患者中。事實上，急性間質性腎炎(AIN)是PPI使用者中最常見的急性腎損傷[7]。
因此，在給老年患者開PPIs處方時應謹慎，尤其是當他們存在其他腎臟疾病的危險因素時，建議在長期治療期間監測這類患者的腎功能。
6. 感染
腸道感染
胃酸分泌在消化過程中起著關鍵作用，同時也是局部防禦系統抵抗口服病原體的一部分。PPIs引起的酸分泌減少可能改變胃腸道菌群的組成[8]，因此，腸道菌群的變化為PPIs治療期間胃腸道易感性增加提供了一個合理的生物學解釋。
肺炎
PPI長期治療的可能導致上消化道細菌過度生長，可能通過潛在的微量誤吸或肺部易位導致對呼吸道感染的敏感性增加。例如，當發生生理性或病理性胃食管反流時，或實施治療性干預時 (如放置胃管 、氣管內插管等 )，含菌胃內容物會反流至咽喉部 ，隨之誤吸入肺 ，從而導致肺部感染[9]。
7. 胃腸腫瘤
胃息肉
胃酸與胃泌素存在著明顯的負反饋作用 ，當 PPI抑制了胃酸分泌時，血胃泌素的濃度必然會升高。長期應用PPI的患者其胃泌素水平會有2～6倍的升高。高胃泌素血癥會刺激腸嗜鉻樣細胞 (ECL細胞 )增生 、胃息肉的發生等 ，但是這類胃息肉幾乎無癌變傾向[10]。
胃癌
最近的幾項研究試圖確定長期使用PPIs與胃癌發展之間的關係。其中，一項大型觀察研究分析了來自荷蘭數據庫的數據，該數據庫包含近30000名使用PPI的患者，結果表明，經過8年的隨訪，45名（0.16%）患者被診斷為胃癌，相比350000名未使用PPI的對照受試者中，22名（0.01%）患者被診斷為胃癌。組間具有差異性[11] 。
胃類癌
另一個值得關注的是長期PPIs治療以及由此導致的高胃泌素血癥對腸嗜鉻細胞樣細胞的影響，以及可能發生的癌前病變和類癌病變。
Brunner及其同事研究了每日泮托拉唑治療長達15年的效果，並沒有證據表明在人類中高胃泌素血癥會導致發育不良或腫瘤性腸嗜鉻細胞樣細胞改變，而在大鼠中，胃類癌的發展達到30％[12]。
結腸癌
胃泌素與胃腸道的腫瘤發生有關，並已證實高胃泌素水平對體外結腸癌細胞也有營養作用，因此，理論上高胃泌素血癥可導致結腸腺瘤和結直腸癌的發生。
但是實際上有研究證明PPIs治療與結直腸癌風險增加之間缺乏相關性，可能是由於PPI的作用機制，其增加了完全加工的酰胺化胃泌素的產生，其與適度的高胃泌素血癥一起似乎對結腸直腸上皮僅具有弱的作用。
2017 年，美國胃腸病學會（AGA）發表長期使用質子泵抑制劑的風險和獲益實踐建議[13]，並根據現有的研究證據提出了最佳實踐推薦建議以指導臨床。
建議1：患有胃食管反流病（GERD）和酸相關併發症（如糜爛性食管炎或消化性狹窄）的患者應服用PPIs進行短期治療和長期症狀控制。
理由：PPIs在食管炎的治療和GERD症狀的控制方面是非常有效的，獲益或多於風險。沒有證據支持或反對 PPIs 用於黏膜癒合的無症狀食管炎患者或 PPIs 療程超過 12 個月。
建議2：非複雜 GERD 短期 PPIs 治療有效的患者應嘗試停藥或減量。不能減量者應考慮在長期使用 PPIs 前行動態食管 pH 值或電阻抗監測以區別 GERD 與功能性綜合徵。主要用於症狀不典型的患者或缺乏明顯GERD易感(如中央型肥胖、大裂孔疝)的患者。
理由：短期使用 PPIs 對非複雜 GERD 效果良好。大部分無併發症的 GERD 患者短期使用 PPIs 療效較好，隨後 PPIs 能減量到低於日常劑量。無法減量的患者面臨終生 PPIs 治療，可考慮行酸相關疾病篩查。然而，目前並沒有高質量證據支持此推薦。
建議3：Barrett’s 食管和症狀性 GERD 患者應長期使用 PPIs。
理由：PPIs 可顯著緩解症狀，減緩 Barrett’s 食管進展。該類患者長期服用 PPIs 可能具有淨獲益。
建議4：無症狀 Barrett’s 食管患者應考慮長期使用 PPIs。
理由：PPIs 可減緩 Barrett’s 食管進展的證據質量較低，PPIs 不良反應的證據也較低。由於沒有高質量的證據支持任何一方，因此該推薦是弱推薦，並應個體化決定。
建議5： 非甾體抗炎藥（NSAIDs） 潰瘍相關出血高危患者若繼續服用 NSAIDs 應使用 PPIs。
理由：PPIs對合理服用NSAIDs的患者預防潰瘍相關出血具有很高的效果，而且這種獲益可能超過PPIs相關的風險。
建議6：應定期重新評估長期使用PPIs患者的劑量，以便制定最低有效PPIs劑量來控制病情。
理由：長期使用PPIs的患者通常在超過必要劑量的情況下接受治療。PPIs 減量通常會成功，因此週期性再評估 PPIs 劑量以開具最小必需劑量處方是可行的。
建議7： 長期 PPIs 使用者不應常規使用益生菌預防感染。
理由：沒有證據支持或反對 PPIs 長期使用者需要益生菌預防感染。
建議8： 長期 PPIs 使用者不應超過推薦飲食攝入量（RDA）常規增加鈣、維生素 B12 或鎂的攝入。
理由：沒有證據支持或反對長期 PPIs 使用者超過 RDA 使用維生素或補劑。許多成年人幾種維生素或礦物質低於 RDA 水平可合理增加攝入達到 RDA 標準，與是否使用 PPIs 無關。
建議9：長期服用PPIs者不用常規篩查或監測骨密度、血清肌酐、鎂或維生素B12。
理由：沒有證據支持或反對長期使用 PPIs 患者專門檢測上述指標。這類篩查（如對鐵或維生素B12缺乏）可以進行但沒有被證實的獲益。
建議10：不應根據潛在風險選擇特定的PPIs。
理由：沒有有力的證據可根據風險為特定PPIs 進行排序。
當合理使用PPIs時，獲益大於相關風險。長期使用PPIs的患者需權衡利弊。目前並沒有足夠的證據來推薦具體策略用於減輕PPIs不良反應。
參考文獻：
[1] Eusebi LH, Rabitti S, Artesiani ML, et al. Proton pump inhibitors: Risks of long-term use. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Jul;32(7):1295-1302.
[2] 劉菲, 鄭松柏. 重視質子泵抑制劑的安全性[J]. 中國新藥與臨床雜誌, 2012(9):493-498.
[3] Bezwoda W, Charlton R, Bothwell T, et al. The importance of gastric hydrochloric acid in the absorption of nonheme food iron. J Lab Clin Med. 1978; 92: 108-16.
[4] McCOLLKE．Efect of proton pump inhibitors on vitamins and iron[J]．AmJ Gastroenterol，2009，104 Suppl2:S5一S9．
[5] ALLEN RH，SEETHARAM B，PODELL E，et ．Effectof proteolytic enzymeson thebindingofcobalamin to R proteinand intrinsic factor in vitro evidence that a failure to partially degrade R protein isresponsible forcobalamin malabsorption in pancreaticinsufficiency[J]．JClinInvest，1978，61(1)：47-54.
[6] KHALILIH，HUANGES，JACOBSONBC．et al．Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors：a prospective cohort study[J]．BMJ，2012，344： e372.
[7] Moledina DG, Perazella MA. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD. J Nephrol. 2016.
[8] LEONARD J，MARSHALL JK， MOAYYEDIP．Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression[J]．AmJGastroenterol，2007，102(9)：2047-2057.
[9] MADANICK RD．Proton pump inhibitor side effects and drug interactions：much adoaboutnothing?[J]．Cleve ClinJ Med， 2011，78(1)：39-49．
[10] FOSSMARK R，JIANU CS，MARTINSEN TC，et al．Serumgastrin and chromogranin A levelsin patientswith fundic glandpolypscausedbylong-term proton-pumpinhibition[J]．ScandJGastroeuterol，2008，43(1)：20-24.
[11] Kuipers EJ. Proton pump inhibitors and gastric neoplasia. Gut. 2006; 55: 1217-21.
[12] Brunner G, Athmann C, Schneider A. Long-term, open-label trial: safety andefficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years insevere acid-peptic disease. Aliment Pharmacol Ther. 2012; 36: 37-47.
[13] American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017 Mar;152(4):706-715.
元宵節快樂
徵 稿
來稿以word文檔形式，其他不予考慮
覺得好看，動動小手指
閱讀更多 醫學界消化頻道 的文章
