一文「GET」腫瘤防治2018最新進展

前言

每年9月,美國癌症研究協會(AACR)都會公佈2018年腫瘤進展,這份報告包括2017年8月—2018年7月這過去的12個月裡,全球關於腫瘤預防、檢測、診斷以及治療4個方面的最新進展。

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科技的進步帶給生命的機會

首先,報告回顧了過去幾十年的腫瘤防治數據,經過近30年的努力,從1991年到2015年,年齡標準化癌症總死亡率一直處於下降趨勢,有240萬人免於癌症死亡。不管是成人,還是青少年及兒童,都享受到了科技的進步帶給生命的機會。其中,成年人癌症死亡率從1990年到2015年下降了26%,同期,青少年及兒童癌症死亡率下降了32%。

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實線:成人癌症死亡率;

虛線:青少年及兒童

雖然腫瘤防治取得一定成績,但是未來挑戰依然十分巨大。根據數據顯示,2006年全球腫瘤發病人數約1340萬人,但是到了2016年上漲28%,發病人數為1720萬人。雖然預防和早期診斷被很好的應用,可是有時治療技術還無法跟上或者有效使用,特別是人口老齡化日益明顯,預計到2035年時,全球癌症發病人數將從2015年的1520萬上升到的2400萬人,而全球癌症死亡人數也會從880萬人上升到1460萬人。

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預防癌症:避免危險因素

在美國,大約40%的癌症發病數量以及接近50%癌症死亡人數,都與可以預防的危險因素有關。

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30歲以上成年人癌症相關風險

  • 戒菸是一個人最有效的預防癌症的方式
  • 美國大約20%的癌症發病原因與體重增加/肥胖,飲酒,不良飲食,以及缺乏運動相關
  • 很多皮膚腫瘤可以通過避免日曬減少紫外線照射的方式預防
  • 幾乎所有的宮頸癌都可以通過HPV疫苗預防,但是目前HPV疫苗在美國青少年人群推廣還不完全。今年年中,HPV疫苗也被批准在國內上市
  • 另外,在報告中也提到,環境汙染也是癌症發病高的重要原因。根據世界衛生組織(WHO)報道,全球約20%的癌症是由環境汙染導致,尤其是在中低收入國家

早期篩查的進步

目前研究已經知道了腫瘤如何發展發生的,所以腫瘤早期篩查技術也在進步,可以發現早期腫瘤以及癌前病變。

目前明確在美國被廣泛應用於健康人群和一般風險人群的早期癌症篩查有4種:乳腺癌、宮頸癌、結直腸癌、前列腺癌。

另外在中國,肝癌、胃癌也是高發,也可以篩查。

每一個人由於自身的基因、分子以及細胞和本人曝光在某種癌症風險時間不同,所以每個人都有屬於自身某種癌症的高發風險。

當某個人處於某種腫瘤發病風險增加時,可能需要一些降低風險處理,包括實施個性化的腫瘤篩查項目

我 們依然需要發展新的策略,讓所有健康人群都接受到最佳篩查項目。

腫瘤技術發展迅猛

生物醫學技術發展迅速,在近些年,由於政策鼓勵以及生物科技發展,腫瘤臨床治療技術也在加速發展,1999年---2008年,美國FDA一共批准了42種腫瘤治療技術,但是在2009—2018近十年,FDA一共批准了86種腫瘤治療技術

從2017年8月1日到2018年7月31日,美國FDA一共批准了14種腫瘤治療療法。另外同期已有的11種療法擴展了他們的適用範圍。

由於近20年的生物醫學發展,腫瘤治療由之前的手術、放療、化療三根支柱變成手術、放療、化療、靶向治療、免疫治療5根支柱。而且與傳統的放療和化療相比,靶向治療和免疫治療的副作用更小,而且效果更好。

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但是現實情況是,手術、放療、化療三種傳統治療依然可以用於所有的腫瘤治療,而靶向治療和免疫治療僅能用於一部分腫瘤患者治療。

美國大概50%的腫瘤患者通過放療殺死腫瘤細胞從而預防腫瘤復發(而在國內,目前僅僅有43%的腫瘤患者接受過放療)。

少即是多:手術、放療和化療

儘管手術、放療和化療是目前大部分腫瘤治療的主要手段,但是他們都對患者有長期副作用。所以很多研究人員開始關注在不影響患者長期生存的前提下,是否可以通過更小的創傷帶來更好的生活質量。近年來也有不少研究支持腫瘤治療的“少即是多”。

  • 2016年,美國臨床腫瘤學會就向大家推薦了針對部分低危乳腺癌患者,可以不再考慮腋窩淋巴結清掃,因為有臨床數據發現針對部分低危的乳腺癌患者,10年無病生存率和總生存期與是否進行腋窩淋巴結清掃沒有關係。
  • 2018年,美國放射腫瘤學會推薦使用大分割放療來治療乳腺癌,因為相比傳統放療,可以給予病灶更高的放療劑量,同時縮短整個放療週期。而且腫瘤控制效果一致,並且副作用更小。
  • 2018年,美國國立癌症綜合網絡(NCCN)指南對於部分低危的結直腸術後患者,推薦縮短術後輔助化療時間。

神經內分泌腫瘤的靶向放療

目前在靶向放療的作用機制是利用靶向分子將放射性核素定向導入腫瘤組織,在腫瘤病灶發揮生物治療和腫瘤內照射的雙重作用,進而達到殺傷腫瘤的效果。

美國FDA近期批准腫瘤醫師可以使用2種最新的靶向放療:2018年1月,批准lutetium (Lu) 177 dotatate (Lutathera) 用於胃腸胰腺神經內分泌腫瘤的治療;在2018年7月,批准 iobenguane iodine (I) 131 (Azedra)用於嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤。

隨著納米技術的發展,已經逐漸開始應用於臨床治療當中。目前脂質體是第一種被許可用於臨床中治療腫瘤的納米顆粒。與常規制劑相比,通過脂質體為代表的納米載體可以更好的將抗癌藥物聚集癌細胞周圍,從而提高藥物治療效果同時減少細胞毒性作用

在2017年8月,美國批准Vyxeos藥物用於治療兩種預後不好的急性骨髓性白血病(AML)。該藥物利用納米載體將AML的常用治療藥物阿糖胞苷和柔紅黴素按照一定比例組成一種藥物。在後續的臨床試驗中發現,相比單獨使用某種藥物治療,使用Vyxeos藥物治療預後不好AML患者,可以明顯改善患者總生存時間。

磁性物質在手術的使用

在乳腺癌治療中,為了確保腫瘤完全切除,醫生常常會將那些最早被癌細胞侵犯的淋巴結也進行切除。對這些淋巴結進行檢查,確認癌細胞是否轉移,對患者預後和後續治療方案都會提供重要的信息。

之前醫生可以通過藍色放射性物質,來尋找這些淋巴結。但是在2018年7月,FDA批准了一種新的磁性技術(Magtrace and Sentimag Magnetic Localization System)用來幫助醫生尋找前哨淋巴結。這樣磁性物質在幫助醫生尋找到淋巴結時,還可以避免放射性物質帶來的輻射。


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相比傳統的細胞毒性化療,精準治療理念下的分子靶向治療可以更好的殺死腫瘤細胞,而且副作用更小。因此不僅僅可以延長生命,同時還可以提高患者生活質量。

在過去的一年,美國FDA一共批准了9種靶向藥物和擴大了6種之前獲批藥物的適用範圍。

其中在血液腫瘤中,Enasidenib、ivosidenb、Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)、Inotuzumab ozogamicin (Besponsa)、brentuximab vedotin (Adcetris)、Acalabrutinib (Calquence)、Copanlisib (Aliqopa)在近一年被批准。

另外之前用於BRAF V600突變的黑色素瘤藥物維羅非尼也在2017年11月被FDA批准用於一種罕見的血液腫瘤(BRAF V600 突變的Erdheim-Chester病)。

而在乳腺癌治療中,也有2種治療藥物被批准,CDK4/6抑制劑abemaciclib治療激素受體陽性的晚期乳腺癌患者;PARP抑制劑奧拉帕尼被批准用於HER-2陰性、BRCA基因突變的晚期乳腺癌患者。

另外apalutamide也被批准用於預防前列腺癌患者復發。

另外在靶向聯合治療中,早在2014年就已經批准達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF V600E/K突變的晚期黑色素患者。在2018年,達拉非尼聯合曲美替尼又被批准用於BRAF V600E突變的甲狀腺未分化癌。

另外Encorafenib聯合Binimetinib也被批准用於BRAF V600E/K突變的晚期黑色素患者。

腫瘤免疫治療時通過激發人體免疫系統功能殺死腫瘤細胞,是腫瘤領域最讓人期待的治療方式之一,這是因為部分晚期腫瘤患者通過這種革命性抗腫瘤治療可以獲得顯著而且持續的療效,甚至帶來治癒的希望。但是目前只有很小的一部分患者可以達到這樣的效果,而且只有部分腫瘤患者可以使用免疫治療。

但是幸運的是,目前我們已經清楚理解人體免疫系統功能工作原理,現在也在逐漸優化免疫治療技術。10年前,在2008年,只有4種免疫治療藥物批准用於6種腫瘤。但是到了2018年,一共有19種免疫治療療法被FDA批准治療19種癌症,另外還批准了用於攜帶dMMR/MSI-H基因突變的任意一種實體腫瘤。

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綠色是2008年時候的適應症;

黑色是2018年7月31日之前批准的適應症

在提高免疫系統殺傷能力上,過去的12個月裡,FDA接連批准兩項CAR-T技術治療血液腫瘤: Yescarta和Kymriah。

而在解除腫瘤免疫抑制上,去年也有很多突破:

2011年,首個免疫檢查點抑制劑Ipilimumab被批准用於黑色素瘤。隨後截止到2018年7月31日,一共有5種PD-1/PD-L1藥物被批准用於治療腫瘤,分別是PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab,PD-L1抑制劑Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab。目前在晚期肝癌、胃癌、宮頸癌、非霍奇金淋巴瘤、縱膈大B細胞淋巴瘤、MSI-H/DMMR結直腸癌、不能手術的3期非小細胞肺癌都可以考慮使用免疫檢查點治療。

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目前PD-1/PD-L1目前有大量的臨床試驗正在進行,雖然大部分臨床試驗尚未公佈結果,但是在胸膜間皮瘤上,PD-1顯示出了一定的效果;另外一種全新的免疫檢查點藥物cemiplimab可以用於鱗狀上皮細胞癌治療。

還有就是免疫治療點治療已經給不少患者帶來的長期生存的希望,但真正起效的人數有限。所以研究人員正在進行各種聯合治療試驗,希望幫助更多的患者對免疫治療起效。聯合治療方案包括PD-1聯合CTLA-4雙免疫治療,PD-1/PD-L1聯合化療,PD-1/PD-L1聯合放療,PD-1/PD-L1聯合靶向治療等等。

為了更好的識別哪些患者可以從PD-1/PD-L1藥物中獲益,研究人員也做了大量的工作。目前發現PD-L1表達狀態,dMMR/MSI-H的患者對免疫檢查點治療效果更好。另外腫瘤突變負荷(TMB)也是一個潛在生物標誌物,目前仍然需要尋找到更多的生物標記物,來幫助臨床醫生判斷哪些患者可能更適合使用免疫檢查點治療藥物

對癌症倖存者的支持

隨著腫瘤檢測、診斷、治療技術的發展,越來越多的腫瘤患者可以活的更長。根據最新數據預測,到2040年時,癌症倖存者將從2016年的1550萬,上升到2040年的2610萬。

對於這麼多癌症倖存者,目前尚未有特別的管理措施,非常需要更多資源和支持來幫助這些癌症倖存者。

首先:在腫瘤持續治療中,我們應該改善患者生活質量。以改善患者生活質量為目的的輔助治療在腫瘤治療的任何階段都需要,包括腫瘤治療前、治療中、隨訪、康復、或者生命臨近結束時。這種治療的目的不是治療腫瘤,而是提供更多的幫助,提高患者生活質量、減輕因治療或者腫瘤本身帶來的症狀,還有診斷腫瘤後來自心理、社會和精神的挑戰。

有研究顯示以改善患者生活質量為目的的輔助治療,可以提高早期患者腫瘤生活質量,還可以減少患者因為不良反應前去醫院次數,從而降低醫療費用。

如何預防和改善症狀


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目前針對癌症患者的症狀改善和預防是腫瘤治療的重要組成部分

在2018年1月,狄諾塞麥被批准用於預防多發性骨髓瘤患者的骨病(骨痛、骨折等)。

針灸被發現可以改善腫瘤患者的不適症狀,在過年一年裡,我們發現針灸可以降低絕經後乳腺癌患者接受內分泌治療引起的關節疼痛;針灸還可以改善腫瘤患者的重度失眠。

患者心理支持和生活方式改變

這也是去年一個非常重要的認知更新,因為改善腫瘤患者心理狀況,尤其是抑鬱和焦慮狀況,不僅僅可以提高生活質量,而且還改善患者預後,因為抑鬱和焦慮可能會降低患者治療依從性和影響生命。

另外腫瘤患者生活方式改變也會影響患者和癌症倖存者的預後。

現在不少生活中常見的癌症風險因素會增加癌症復發風險以及縮短生存時間,有的生活方式還會增加治療副作用,所以對於患者和癌症倖存者,需要改變生活方式,避免那些癌症風險因素。

例如局部前列腺癌患者如果不戒菸,就會增加癌症復發、轉移和死亡風險、但是幸運的是,只要患者戒菸,就可以改善預後。

還有就是定期的力量訓練還可以降低患者和癌症倖存者的復發風險和死亡風險,包括乳腺癌、兒童腫瘤、結直腸癌和前列腺癌。

另外在飲食上,去年也有很多證據顯示結直腸癌患者多吃素菜、水果、全穀類或者富含纖維的實物可以降低患者死亡率。

雖然目前臨床證據還不足,但是專家依然建議腫瘤患者和癌症倖存者保持健康的體重、定期參加鍛鍊、同時多吃蔬菜、水果和全穀類食物

展望未來

  • 腫瘤基礎領域的深入研究直接影響腫瘤的臨床治療效果。
  • 整合健康大數據可以讓我們更好的理解腫瘤生物特性,從而改善預後。
  • 液體活檢未來可能會改變腫瘤的早期檢測、診斷和治療。
  • 對於胃腸道細菌的研究可以幫助我們更好的理解腫瘤發展,而且有可能提供新的腫瘤治療思路。


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