众所周知，目前美国FDA已经批准了两款自体CAR-T细胞产品(Yescarta和Kymriah)上市，用于治疗淋巴瘤和白血病。大量的临床试验证明了这种个性化的疗法极具抗癌潜力，没有免疫排斥的风险，安全性也比较高。
细胞疗法的第一代变革已经成为现实，甚至已经纳入部分国家的医保体系，颠覆了医疗支付体系，造成深远的影响。
细胞疗法的革命正在成为现实（图片来源：Allogene）
然而，这些基于患者自体细胞的第一代产品上市之后，也面临着变革中必须面临的独特问题，例如生产制备时间长，并且足够的细胞仅能用于可变参量(患者体重参差不齐)的单剂量治疗，所导致的高额治疗费用也另很多患者望而却步。
因此，能够大大缩短产品的开发时间，更具成本效益的同种异体CAR-T细胞疗法便顺应发展趋势，成功在细胞治疗领域掀起了研发热，引发投资者的大量关注。
同种异体CAR-T优势（图片来源：Allogene）
自体和同种异体CAR-T制造流程对比（图片来源：Allogene）
Allogene正在颠覆现有CAR-T格局
近日，在一年一度的JP摩根健康大会（JP Morgan healthcare conference）上，极具传奇色彩的通用CAR-T玩家Allogene Therapeutics介绍了公司的最新进展。
最右: Allogene总裁兼首席执行官David Chang（图片来源：Allogene）
UCART19：第一个进入临床的AlloCAR T™
UCART19是使用Cellectis公司专利的TALEN（转录激活因子样效应核酸酶）基因编辑技术和电穿孔技术开发的同种异体CAR-T细胞候选药物，针对的是恶性血液瘤细胞表面表达的CD19抗原，最初开发用于急性淋巴细胞白血病(ALL)。
利用编码TALEN的mRNA转染转导CAR构建体，特异性破坏T细胞上的TCR α链和CD52基因座，这些修饰使得CAR-T细胞产物具有较低的TCR介导的移植物抗宿主病（GvHD）风险和对CD52抗体阿仑单抗（alemtuzumab）的抗性。通过慢病毒转导，产生UCART19细胞。
第1阶段的CALM和PALL试验由Servier赞助的，汇总分析显示：
（入组时，患者接受淋巴细胞清除方案，包括FCA或FC）
- FCA：化疗药物环磷酰胺、氟达拉滨，联合阿仑单抗[CD52抗体]
- FC：环磷酰胺、氟达拉滨
- CR/CRi：完全缓解或完全缓解但血细胞计数恢复不完全
- 有效性：4名患者未接受CD52抗体作为其淋巴细胞清除方案（FC）的一部分，在这些患者中仅实现了最小的细胞扩增并且没有响应。相反，当使用基于CD52抗体的淋巴细胞清除方案（FCA）时，在82％（14/17）的患者中观察到CR/CRi。
- 安全性：通常是可控的。没有2级或更高的GvHD，仅观察到2例1级急性移植物抗宿主病（GvHD）皮肤病例，并无中度或严重GvHD；90％（19/21）的患者经历过细胞因子释放综合征（CRS），14％（3/21）的患者中观察到3级或4级CRS；38％（8/21）患者出现神经系统事件，但仅限于1级或2级；没有新的治疗相关死亡。
此前，在CALM研究中有2例与治疗相关的死亡：1例发生在输注后第15天，与4级CRS与5级中性粒细胞减少性脓毒症相关；1例发生在同种异体干细胞移植背景下输注后第82天。
UCART19的有效性与安全性数据（图片来源：Allogene）
上述数据强调了CD52抗体对细胞扩增和反应的潜在重要性，此外，个别5级不良事件（中性粒细胞减少性脓毒症、发热性中性粒细胞减少症/感染性休克、肺出血）也提醒着研究者应关注UCART的安全性。
ALLO-501：第二个靶向CD19 AlloCAR T™
ALLO-501具有与UCART19完全相同的分子设计，但使用独特的制造工艺，有助于提高制造效率。第二代的ALLO-501已经删除了“安全开关”，这可能是考虑到已有自体CAR-T疗法针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性，使得有人认为，这个安全开关的设计“毫无意义”，更少的编辑意味着更高的产率和更低的易位概率。
Allogene计划于2019年上半年启动ALLO-501 IND申请与1/2期临床试验，这项开放标签、单臂、多中心的剂量递增研究将评估18名复发/难治性（R/R） NHL患者的安全性和有效性，患者将接受FC和ALLO-647（CD52单克隆抗体）淋巴细胞清除方案。
ALLO-715：靶向BCMA AlloCAR T™
ALLO-715 CAR-T细胞使用第二代CAR构建体，掺入来自对BCMA具有高亲和力的全人抗体的新型scFv（KD值~5nM，在37℃测定），以及位于CAR铰链区的“安全开关”，由利妥昔单抗（Rituximab）驱动。
临床前结果表明，ALLO-715作为一种新型同种异体BCMA CAR-T疗法治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）和其他BCMA阳性恶性肿瘤的潜力。
Allogene计划于2019年启动ALLO-715 IND申请与1/2期临床试验，预期的1期临床试验将是针对R/R MM的开放标签、多中心的剂量递增研究。
神级创始团队，一路高歌猛进
一直以来，Allogene公司的创始团队是其备受关注与期待的一大原因，公司联合创始人David Chang和Arie Belldegrun均来自前Kite Pharma团队。
这对创造了120亿美元收购神话的美国生物医药界的黄金二人组在短短数月，重新征战CAR-T细胞疗法领域，并快速地创下纪录。
2018年4月
A轮融资3亿美元，致力于打造同种异体的“通用型”CAR-T疗法；
2018年9月
再次完成1.2亿美元的私人融资，由Perceptive Advisors领投，参与此次融资的大多是Allogene的新投资者；
2018年10月
成功登陆纳斯达克市场(NASDAQ)，交易代码为“ALLO”，完成IPO融资3.24亿美元，成为2018美国生物技术公司IPO TOP1（随后被RNA疗法开发商Moderna Therapeutics反超）。
其实在该公司成立之初，便同时与辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物医药公司达成合作，接手推进辉瑞的CAR-T和UCART产品线，包括此前授权自Cellectis和Servier的16个临床前CAR-T项目以及授权自Servier的UCART-19项目。
根据协议，Allogene将负责美国市场的UCART-19开发和商业化，Servier负责全球其他国家和地区的市场。其中辉瑞公司持有Allogene公司25％的股份，允许Allogene获得一系列治疗方案，包括基因编辑技术。
Allogene主要投资者、管理层（图片来源：Allogene）
如果UCART19一切顺利，那么它不仅可以与诺华的CAR-T疗法相媲美，而且拥有潜在优势，要知道制造工艺已经成为Kymriah的瓶颈。
研发管线（图片来源：Allogene）
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同种异体方法有望扩大CAR-T治疗的范围，超出某些适应症。虽然目前大多数通用CAR-T的研发还处在临床前或临床早期阶段，但其极具吸引力的治疗潜力以及更低的价格足以作为强大的推动力。目前，专注于发展同种异体疗法的公司正呈现增长趋势，对于先行者Allogene来说，这是一个巨大的挑战也是机会，其创始团队有望再次成为下一代CAR-T领域的领头羊。
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参考出处：
https://ir.allogene.com/events/event-details/allogene-37th-annual-jp-morgan-healthcare-conference
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