1992年，35岁的陈列平教授提出肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说，为日后PD-1/L1免疫治疗药物创新奠定了基础原理；1999年，陈列平在肿瘤细胞表面发现B7-H1(PD-L1)分子，后来此分子被发现结合PD-1，随后发明用抗体阻断此免疫抑制通路，将抗PD-1/PD-L1抗体推向临床试验。
新年交替，耶鲁大学癌症中心免疫部主任陈列平来到中国，在某肿瘤免疫论坛上发表演讲，针对肿瘤微环境调节和免疫机制重建，以及免疫抗肿瘤治疗趋势进行了介绍。“肿瘤免疫学到现在已经经历了很长时间，在这段探索过程中可能有一些概念不清楚，导致在临床试验会发生一些偏差，甚至进入到错误的方向。
耶鲁大学癌症中心免疫部主任陈列平教授
关注肿瘤免疫抑制
“肿瘤免疫”本质上是肿瘤学和免疫学的融合学科，作为一个交叉领域，无论是学科发展早期还是科普概念，传统的观点认为肿瘤免疫机制的产生和肿瘤的生长处于长期的“平行竞赛”机制之中：如果肿瘤生长，免疫就会产生，在竞赛过程中哪一方获胜就会显现影响，即免疫机制作用更强，能够把肿瘤杀死，反之，肿瘤细胞生长和转移更快，意味着免疫系统没有发挥作用。
“现在看来，这种传统观点一定程度上是错误的！在真实情况下，大部分肿瘤生长其实对免疫系统会造成破坏，甚至可以完全抑制免疫系统。”陈列平表示，晚期肿瘤基本上都是这种情况，并不是因为肿瘤生长得很快，而是因为肿瘤成功逃逸和转移之后抑制了免疫。
正今如此，陈列平团队在2007年提出概念，认为“肿瘤免疫治疗”应当包括两个不同的主体，一种是传统意义上的“免疫增强”，即把正常免疫机制放大，这些机制不一定和肿瘤生长有关，但确实可以增强免疫反应，促进免疫系统活化，促进免疫细胞增生，从而令免疫机制能够在同肿瘤发展的竞赛中获胜。
然而，肿瘤在生长过程中对免疫系统是有影响的。因此，免疫治疗更重要的另一种理念是“免疫正常化”（Normalization）——首先搞清楚肿瘤会对免疫系统产生何种影响，然后把这个影响去掉，免疫系统恢复正常再进行治疗。
实际上，PD-1/L1的作用机制正是基于这样一个概念基础发展起来。“在原理上，PD-1/L1通路的治疗并不是增强免疫反应，而是把病人自身应该有的，但在肿瘤生长过程中被削弱和阻断的免疫反应拉回正常。”
陈列平举例，晚期肿瘤病人免疫机制受到破坏，相当于出现了阻断物，这些阻断物阻挡了大量的免疫反应，直接影响免疫效果。“这种情况下，一味地增强免疫反应，将免疫反应放大，令其不断地突破阻断，即使可以产生疗效，也会造成大量的副作用；‘免疫正常化’概念则不同，就是要找到肿瘤阻断免疫的这些靶点，然后把阻断效应去掉。”
谨慎增强全身免疫
技术的进步，使越来越多肿瘤细胞表面抗原以及人体自身免疫T细胞表面受体被逐步发现与认识，使得免疫治疗焕发新春。2013年，《Science》杂志将肿瘤免疫治疗评选为年度十大科学突破之首，认为免疫治疗将在十年时间内成为全球生物医药界最受瞩目的领域。
自2010年第一个抗肿瘤疫苗问世之后，肿瘤免疫治疗发展明显提速，重磅产品陆续获批上市。纵观近3年全球生物医药研发与产品上市情况，围绕肿瘤免疫治疗进行药物开发成为了各制药巨头争相发力的市场热点，数个相关的创新药物与治疗方式成功问世，但是，围绕新机制新靶点，诸如LAG-3、TIGIT、IDO等，单药临床试验也遭遇折戟沉沙。
“从目前肿瘤免疫治疗进展来看，众多早期的细胞因子类、多肽类、疫苗类等药物，很多治疗方法的适应症都非常窄，而且很多治疗方法存在严重副作用，导致相当多的药物在临床试验中遭遇失败。”陈列平分析指出，失败的原因一方面是免疫增强容易造成血管压力、细胞因子等，另一方面是免疫增强的效果依然不够突出。
随着学术界对人体免疫系统认识的不断突破，各种免疫机制逐步清晰明了，对肿瘤免疫治疗带来了全新的理论依据。近十年，研究最多的免疫疗法有免疫检查点抑制剂、嵌合抗原抗体T细胞疗法（CAR-T）、肿瘤疫苗以及TCR细胞治疗，其中前两个为目前研究最热门的方向。
不难看出，未来肿瘤治疗的方向已经非常清晰，治疗方法必须是选择性的、精准的，围绕平衡和纠正免疫反应，而不是简单针对肿瘤治疗增强免疫反应；显然，PD-1/L1药物与传统药物的治疗机制相比较存在非常大的不同。
“大部分免疫反应都发生在肿瘤细胞周围，也就是小范围出现的，所以全身增强免疫反应并不可取。”陈列平判断，现在已经批准的几个PD-1/L1药物，总体来讲副作用更加可控，进一步印证了“免疫机制正常化”路径的合理性。
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