“基因编辑婴儿”牵头人:那些影响贺建奎选择的细节

“基因编辑婴儿”牵头人:那些影响贺建奎选择的细节

11月28日12时50分,第二届人类基因组编辑国际峰会第二日,在会场上千双眼睛以及场外全世界的聚焦下,贺建奎终于现身,对自己研究“成果”致歉,以及表示南科大的不知情:“首先我必须要道歉。我的整个实验结果,由于实验的保密性不强,所以数据被泄露了……同时,我也想要感谢我的大学,我的大学完全不知道我的这个实验。”

过去两天,这位基因编辑婴儿牵头人,成了一个引发全球科技界“地震”的关键人物。

普通网友陷入对基因编辑的好奇与恐惧,与贺建奎有过关联的涉事方极力撇清自己的干系,全球数百位科学家谴责此种行为有悖于伦理,相关监管层连夜宣布介入调查此事。

根据贺建奎的最新说法,露露娜娜已经健康出生,是不小心公布了结果。这场科学界的地震余波还有多大,无人知晓,还有诸多疑问细节贺建奎没有回答。

但应该引起人们警惕的是,半路出家贺建奎和他背后“基因商业利益链”浮出水面了。但水面之下,却是一个打着各种基因检测、基因编辑、基因治疗等名目繁多,价值上千亿美元的基因市场,正成为众多公司和资本趋之若鹜的竞争焦点。

1/与南科大合作始于2011年

“与其说贺建奎是一个科学家,不如说是一个急功近利的商人。”11月27日,重庆大学生物工程学院一位不愿具名的教授对锌刻度记者说。

“我与他之前并无任何交集,从报道上看,他还曾立志做中国的爱因斯坦,但修改CCR5基因来对抗艾滋病毒,根本不是什么新鲜的玩意,也完全没有必要。现在来看,他和某些想一夜成名的网红方式如出一辙。”

“基因编辑婴儿”牵头人:那些影响贺建奎选择的细节

在众多媒体报道中,2012年,完成斯坦福大学博士后研究员的贺建奎,被正在创办南方科技大学的朱清时相中,怀揣梦想来到南方科技大学(南科大)。

不过,从锌刻度(ID:beefix)记者查阅各方资料并求证来看,贺建奎与南科大的关系建立,肯定早于目前媒体广泛报道的2012年,而是至少在2011年12月之前。

2011年12月16日,贺建奎就通过博客,发布了两篇南科大贺建奎实验室招聘技术员和博士后招聘启示。根据招聘启示来看,贺建奎此前和迈克尔·蒂姆(Michael Deem)、Mark Davis教授等共同提出了大型国际研究项目:人类免疫基因组计划,其目标是测定一万个人体样本的免疫基因组。

同时,南科大已建立了贺建奎和迈克尔·蒂姆(Michael Deem)联合实验室,即南方科技大学贺建奎实验室,研究方向是基因测序。贺建奎还用黑体字特别注明,技术人员月薪4000-8000元,博士后年薪18万人民币(可面谈)。

公开资料显示,2010年12月,教育部同意筹建南方科技大学。2012年4月,教育部同意建立南方科技大学。

如果按照这个资料来看,在南科大筹建时期,贺建奎就与南科大谈妥了个人基因实验室的建立,而且更准确一点的说法,是贺建奎和迈克尔·蒂姆(Michael Deem)一起建立的实验室。

迈克尔·蒂姆,这位赖斯大学生物系教授,在贺建奎人生中占据重要地位。迈克尔·蒂姆不仅在莱斯大学与贺建奎合作疫苗研究,与贺建奎在南科大建立联合实验室,担任贺建奎两家公司科学顾问,此外根据外媒报道,他也参与了基因编辑婴儿的研究。

贺建奎本人对基因生意的兴趣,则深受另一名导师斯蒂芬·奎克影响。

2011年1月,贺建奎加入斯蒂芬·奎克实验室做博士后,发现奎克教授不仅是世界基因测序领域首屈一指的科学家,还是10多家公司的掌门人,这个经常穿牛仔裤、骑自行车的教授,是拥有三家上市公司控股权的亿万富豪。

“我的人生观第一次被真正颠覆。”这让从湖南娄底贫困县走出的贺建奎,震惊不已。

此外,鲜为人知的是,贺建奎是从基因测序公司23andme那里,找到了自己的创业路径。在23andme将基因检测服务从999美元降到299美元时,在斯坦福大学做博士后的贺建奎大感兴趣,订购了一个服务:吐了一点口水到唾液收集器后两个星期,就得到了自己所有的基因检测结果。

“开发针对中国人群的基因芯片是很有必要的。”贺建奎感叹。

1年后,和张朝阳、李彦宏等一代互联网人想法一样,贺建奎回国开拓中国基因市场。

很快,2012年7月4日,贺建奎就在深圳市市场监督管理局南山局登记成立了瀚海基因,此后又开始频频自己的基因商业化布局,直到如今担任十多家生物技术、基因检测技术有关公司的法定代表人、股东和高管。其中,因合生物、瀚海基因、南科生命是其最主要的三家公司。瀚海基因在4月宣布获得2.18亿元A轮融资,贺建奎总计持股比例达33.25%,为最大股东。

事实上,无论从哪个角度看,贺建奎回国后这6年,都只是一个纯粹的商人,而不是一个学者。

2014年1月,Illumina公司宣布推出新一代的测序平台HiSeq X Ten和NextSeq 500,两款测序仪的发布对1000美元这一目标触手可及。同年6月27日,贺建奎撰文称,1000美元基因组实现了,下一个目标,是第三代测序技术未来很有希望实现10美元转录组。

“基因编辑婴儿”牵头人:那些影响贺建奎选择的细节

这个伟大目标的实现,他放在了自己身上。

2015年10月,瀚海基因宣布做出中国第一台自主知识产权第三代基因测序仪。2016年,瀚海基因宣称其自主研发的通用测序试剂盒顺利完成了第一类医疗器械的备案,并通过国家审核,成为全球首个通过中国医疗器械注册备案的第三代单分子测序系统试剂盒。

2016年2月,学术期刊《自然—生物技术》报道了瀚海基因,报道称自成立以来,瀚海基因通过三轮融资和政府拨款已经获得了1.2亿元资金。同年8月,第三代基因测序仪项目入选深圳市孔雀团队,获得4000万资助。

2016年7月8日,他第一次出现在某媒体报道中,宣布自主研发了第三代单分子测序仪,宣称“别人是买枪打鸟,我们是自己造炮。”“瀚海基因的出现,直接越过第二代测序的繁琐、耗时和费用奇高等特点,进入中国自主研发时代。”

2017年7月,或许是因为此前报道受众面过小,贺建奎选择在CCTV13新闻频道中,宣称其带领团队自主研制出了“亚洲第一,世界领先”的第三代基因测序仪,要在2019年左右,人们只要花费约100美元就可测自己的基因信息,进而可进行疾病提前预防、干预,精准医疗、个人健康管理、饮食指导等。

从这个时候开始,因为“100美元测试基因”的广泛传播,贺建奎和他的瀚海基因,才为外界所知。

偶尔,他也会以一个科学家身份,在自己博客中回复网友评论。2014年6月下旬,贺建奎就在博文后面,与不少网友讨论10美元基因测序是否可行问题,“前所有的单分子测序都不成熟。从技术的发展来看,至少还要个5年才有稳定的,可靠的单分子测序仪。我在这里设定的10美元基因组,是一个10年的目标。”他如此表示。

也就是说,在2017之前,贺建奎还是以一个基因测序商人的身份出现在外界。谁也想不到,他的再次出现在公众面前,是以“基因编辑婴儿”牵头人这样震惊世界的方式。

“如果将基因测序理解为‘诊断’,那么基因编辑则可以理解为‘治疗’,基因测序可以用来检测基因编辑的结果。”上述重庆大学生物工程学院教授对记者称,相比广泛应用的基因测序,目前基因编辑临床试验主要招募的是无药可医的患者,但绝不能对健康的胚胎细胞进行基因编辑。“这是医学、生物科学界的共识。”

锌刻度记者查阅发现,最早基因编辑技术可以追溯到上世纪70年代。1990年,美国科学家治愈了两名患有严重的联合免疫缺陷症的儿童,这是世界第一例基因治疗成功案例。

2000年,来自英法两国的医生用基因编辑治疗重症联合免疫缺陷病,却无意间激活了与癌症有关的基因,导致多名患者罹患白血病。这导致全美范围内所有基因治疗试验被叫停。后来,基因治疗试验中使用的方法被第二代、第三代技术取代,基因治疗又开始被谨慎地使用。

2003年,原科技部和卫生部联合下发《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》,其中第六条规定,不得将“已用于研究的人囊胚植入于人或其他动物的生殖系统”。

2015年4月,中山大学教授黄军团队修复了人类胚胎中导致贝塔型地中海贫血的基因。当时,团队使用的是仅能存活几十个小时的胚胎三原核,符合中国法律法规及国际生命伦理准则。但仍然引起舆论哗然。

无从知道贺建奎受黄军实验影响多大。但可以确认的是,贺建奎很快有了将基因编辑用于人类的念头——尽管从学术上来说,他是半路出家,经《知识分子》查证,贺建奎以前没有发表过任何在动物中进行胚胎编辑的论文。

2016年6月3日,他在博客中招聘博士后,显示其研究方向为CRISPR、人类基因治疗等,正计划将基因测序技术与基因编辑技术融合,开发基因治疗安全性评估方法。

几个月后,贺建奎通过艾滋病感染者互助组织“白桦林”, 征集愿意参加基因编辑试验的患者,开始了他“基因编辑婴儿”震惊世人的计划。

3/竞争不过的基因测序市场

目前来看,南科大已用多种方式撇清与贺建奎的关系,并且有记者实地探访情况来看,贺建奎办公室名牌已被南科大拿下。

但短短几年间,贺建奎从回国到成为多家公司的实际操盘手,南科大在其中也有不可估量的影响——风波前,贺建奎就是其中被树立的创新典型。贺建奎的瀚海基因在起步阶段,得到的最大一笔投资由南科大第二任校长陈十一帮助联系介绍。

11月27日,有不愿具名的投资人就表示,瀚海基因之所以能得到投资人的关注,以及深圳科创委的多次资助,南科大的招牌功不可没。

“基因编辑婴儿”牵头人:那些影响贺建奎选择的细节

实际上,对于宣称基因测序为核心技术的贺建奎的来说,他的基因测序仪或许也过于陈旧落后。根据《时代财经》报道,贺建奎创立的瀚海基因公司甚至无法进行流畅的全基因测序,“遇到需要全基因测序时,他还不得不悄悄外包给别的公司。”

还有消息表示,瀚海基因宣布的自主研发的第三代设备,其实是6年前贺建奎从美国带回来的——来自贺建奎在美国期间的导师史蒂文·考克(Steven Quake)建立的测序公司Helicos。

相关资料显示,Helicos遗传分析平台是第一个通过对单个DNA分子进行成像的测序仪器,但市场反应并不可观,销量寥寥无几。

2010年,由于经营困难,Helicos被纳斯达克摘牌。两年后的2012年11月,Helicos宣告破产。

从Helicos经验来看,贺建奎想实现自己在基因市场的野心并不容易——此前贺建奎说,瀚海基因首先将着眼于中国临床市场,为全国三甲医院提供基因检测及精准医疗服务,未来5年预计总产量3000台,实现产值150亿元。

基因测序过去几年是一个很火热的市场。截至2016年底,国内已有233家公司从事基因测序相关服务,至今超过一百家公司号称为普通消费者提供基因检测服务,价格从几十元到上万元不等。

其中,最出名的,就是华大基因。1999年开始,作为“1%人类基因计划”的牵头机构,承担了大部分测序工作,因此成为国内首屈一指的基因测序研究机构。2010年,华大基因从国开行贷款6亿,购买了128台illumina的高通量测序仪,又一举成为全球最大基因测序公司。

7年后,华大基因在深交所创业板挂牌上市,市值一度突破千亿元。不过,今年以来,华大基因因为种种风波,目前市值已缩水超过三分之二。

而在瀚海基因所处的基因测序上游产业链,目前主要公司有Illumina, Life Tech(被Thermo Scientific以136亿美元收购)和Roche。其中Illumina凭借其超高通量和相对较长读长的优势,占有超过70%的市场份额。

国内在测序仪器市场的策略分为几类,一是贴牌通过与国外仪器生产商合作,买断产品在国内的全部权利。如贝瑞和康与Illumina合作生产的新型测序仪、华大基因收购美国基因测序仪公司Complete Genomics后基于该平台开发BGISEQ1000测序仪。值得注意的是,这些大部分第二代测序技术。

第二种就是自主研发模式,也就是瀚海基因此前宣布的第三代测序技术。全球自主研发三代测序仪的企业也不过三家,除了瀚海基因外,另外两家分别是美国的Pacific Biosciences和英国Oxford Nanopore Technologies。一篇研究报告称,三四代测序在准确率方面有严重缺陷,因此市场竞争力严重不足。

实际上,从贺建奎旗下控制的基因测序公司来看,目前在市场上不仅竞争力明显不足,甚至没有获得审批,宣传数据也明显作假。

11月28日,瀚海基因CEO颜钦亲口对媒体承认,瀚海基因整个产品都还在研发阶段,现在还在医疗器械申报的流程中,还没有到销售的阶段——但是,根据瀚海基因的宣传资料中来看,预计其2017年将售出55台第三代基因测序仪以及2万份试剂,销售额将会达到6928万元。

4/千亿美元市场乱象频现

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过去几年,由于监管、行业标准等问题,基因测序市场已经乱象频频。

早在2011年8月,锌刻度记者就独家报道称,联合基因首次推出价值8980元的网瘾基因检查——从孩子口腔黏膜内提取DNA做基因解码分析,就能知道是否有网瘾甚至早恋、多情和激情倾向。此外,联合基因甚至还推出了“金婚配”检测项目,号称花3600元测DNA就可以找到最佳伴侣。

根据当时锌刻度记者调查情况来看,联合基因集团由复旦大学一批教授创立。号称中国最大规模的基因芯片研发、生产和经营企业,创造了一系列中国基因界的第一,当时宣称资产规模超60亿元,拥有30多家子公司(两家为香港主板上市)。

彼时,在锌刻度多篇深度追踪调查以及联合基因专家一番口水之后,网瘾基因检测销声匿迹。

不过,由于国内基因检测市场尚无统一的行业标准,基因检测公司多而杂、实验室良莠不齐、产品价格高低不一等问题多年来频现,严重影响了消费者的信心。

不过,面对这个千亿美元的潜在巨大市场,没有谁能不动心。据中商产业研究院最新报告,2016至2020年全球精准医疗市场规模将以每年15%的速率增长。预计 2020 年全球精准医疗市场规模将破千亿美元,达到 1050 亿美元。

在基因测序乱象难以遏制情况下,基因编辑也因此在最近两年成为行业和政策支持热点——作为精准医疗的分支,基因编辑产业链并不完整,更多是技术的突破与更新迭代。

新的基因组编辑技术,如 ZFNs(锌指核酸酶)、TALENs(转录激活因子效应物核酸酶)和CRISPR-Cas9 系统的相继出现给基因治疗领域开辟了新途径。由于它们能操作简单、定向精准且成本较低地编辑靶向位点,避免了传统依赖同源重组、有效率低、耗时复杂等弊端,成为基因市场资本的宠儿。

2018年1月,美国宣布将在未来6年出资1.9亿美元,支持体细胞基因编辑研究,以开发安全有效的基因编辑工具,治疗更多人类疾病。更早的2014年4月,中国印发《“十三五”生物技术创新专项规划》,点明发展“新一代基因操作技术”。

从目前国内市场来看,也有了多家基因编辑概念的公司。比如2015年成立的博雅辑因,宣称联合医药企业和医疗同行,合作开发针对癌症、遗传疾病及感染性疾病的新型治疗方法。今年8月,正式宣布完成亿元Pre-B轮融资,由礼来亚洲基金领投、华盖资本跟投,公司A轮领投方IDG资本、中经合及龚虹嘉等投资人继续跟投。

同一时间,苏州克睿基因生物科技有限公司宣布已完成1700万美元A轮融资。本轮融资由启明创投领投,清松资本、盛鼎投资共同投资。位于江苏的百格科技则获得浙江大学孵化基金千万元投资。“百格”宣称由多名海归和来自国内一流学府的博士组建,致力于基因组编辑技术在医疗健康和现代农业领域的研究、转化和应用。

但这些编辑基因公司,谁都没有贺建奎的大胆——以某种炒作的手段,直接将基因编辑应用于人体试验。

喜欢炒作,是一位与贺建奎有多次交集的业内人士的评判。“回头来看,贺建奎选择在基因编辑大会前一天曝光,很有可能是经过精心策划导演的一场舆论风暴。”11月28日,上述有多次交集的业内人士透露称,贺先是通过媒体曝光他“造出”基因编辑婴儿,然后通过几条视频把基因编辑婴儿如何诞生叙述了一遍,让国内外从科学圈到普通公众,把关注目光都聚集在自己身上,

这位业内人士称,其实贺建奎早已是生物圈的“网红”,因为他在生命科学预印本网站BioRxiv发表论文称,号称自己造出了“第三代测序仪” ,并通过各种手段大肆渲染 “100美元”、“准确率99.7%”等夸张数据——但实际上,BioRxiv论文,并不需要经过同行评议,只要按照要求提交就会被接受,至今也没有发在任何经过同行评审的期刊上,其号称的结果自然难以获得同行的认可。

但是这种广泛的宣传,给他以及瀚海基因带来了诸多好处,业务迅速扩张,资本不断流入。

上述人士称,在基因编辑上贺建奎也走了这样一条道路,2018年7月,贺建奎给他发来一篇关于英国纳菲尔德生物伦理学协会公布的一份报告。该报告认为,基因编辑技术修改人体胚胎是可被“伦理接受的”,但需要在非常严苛的条件下进行。

贺建奎为此发了一条朋友圈:“英国人观念果然超前。我认为基因编辑用于提升人类健康是可以接受的,但是用于把后代变高变帅是不合伦理的。”

这份报告,无疑增强了贺建奎正在进行人类胚胎基因修饰工作的信心。4个月后的11月初,他与合作者一起进行了一份小范围传播的社会调查,做了一次基因编辑婴儿试验舆情调查。

20多天后,贺建奎 “不小心公布了基因编辑婴儿结果” 一举成为全球这个领域“炙手可热”的大人物。

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