编译：曹守波
肝癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤致死原因之一，严重威胁着公众健康，给社会带来了巨大的经济负担。肝内代谢物、肠道菌群与肝癌发生以及自身免疫之间关系密切，有望开启恶性肿瘤和自身免疫性疾病治疗的新领域。本文就胆汁酸、微生物菌群、免疫和癌症之间的关系作一详细探讨，相关研究发表在The New England Journal of Medicine杂志。
肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤相关致死原因之一，与此同时，肝脏也是癌症转移最常见的部位之一。目前而言，几种类型的免疫细胞可以实现对肝脏的实时监控，并杀伤癌前和恶性细胞，达到预防癌症发展的目的。在获得性和先天免疫系统中，自然杀伤T细胞，作为小鼠肝脏中所富含淋巴细胞的一个亚型，可以发挥抗肿瘤免疫作用。自然杀伤T细胞可以分为几种类型，其中，恒定自然杀伤T细胞，也被称为1型自然杀伤T细胞，在肝脏中呈富集状态。因此，增加恒定自然杀伤T细胞的抗肿瘤活性是一种极具吸引力的治疗策略。
肠-肝轴 (gut–liver axis) 可以调节肠道和肝脏的代谢和免疫稳态。对于该轴的存在是否可以解释小鼠模型中肠道微生物群促进肝细胞癌发展的报道，目前仍有待于进一步研究证实。Ma教授等人最新的一项研究证实了这种可能性。代谢物、激素和细菌产物通过门静脉运输到肝脏并进入肝窦，并且由肝窦内皮细胞组成的特殊有孔内皮层可以在门静脉血和肝细胞之间形成屏障。肝窦内皮细胞可以调节肝脏免疫稳态。
肝细胞产生初级胆汁酸，通过胆总管输送到小胆管并进入十二指肠。在小肠中，95％的胆汁酸被重新吸收，而剩余的胆汁酸主要在结肠中被肠道细菌代谢为次级胆汁酸。初级和次级胆汁酸均可以刺激肠道和肝脏中的核受体和膜结合受体，以调节代谢和免疫相关过程。
Ma教授等人发现，抗生素治疗可以消耗小鼠体内革兰氏阳性细菌的菌落，而这些细菌可以将初级胆汁酸代谢为次级胆汁酸。次级胆汁酸可以抑制肝窦内皮细胞的活化，而初级胆汁酸可以促进肝窦内皮细胞产生趋化因子配体16 (CXCL16)，最终促进肝脏对自然杀伤T细胞的招募，结果如图1所示。肝内恒定自然杀伤T细胞可以促进干扰素γ的释放，而干扰素γ具有抗肿瘤功效。在小鼠模型的一系列实验中，Ma等人研究发现，相比于对照组，肝脏中活化的自然杀伤T细胞可以导致较少数量的肝细胞癌和肝转移。在肺转移方面，两组未见明显差异。因此，通过操纵肠道微生物群调节胆汁酸成分可能是肝癌患者的一种新的治疗选择。
图1
随着上述研究的发现，问题也随之而来，这些发现是否可以转化为临床实践呢？虽然Ma较少等人报道了初级胆汁酸与人肝脏中CXCL16表达之间的相关性，然而，人类和小鼠在免疫系统和肠道微生物群组成方面存在差异。在小鼠中，大约30％的肝淋巴细胞为自然杀伤T细胞，而在人类中，只有1％左右为自然杀伤T细胞。此外，在涉及人类的大多数研究中，由于技术的繁琐性，并未进行肝内自然杀伤T细胞的特异性四聚体染色。另一个考虑因素是人类和小鼠在胆汁酸的组成方面依然存在差异。尽管如此，涉及人群的一些研究表明，肠道微生物群不仅在致癌过程中发挥作用，而且还在确定化疗和免疫检查点抑制剂的疗效方面发挥作用。由此也很容易联想到个体化操纵患者肠道微生物群可能会有助于改善癌症患者的治疗疗效。目前，已经有研究表明，部分基于患者微生物群的个体化饮食干预可以降低胰岛素抵抗。膳食干预是一种选择，但大多数人觉得很难坚持预先制定的饮食建议，依从性相对较差。即使饮食具有抗肿瘤作用，单独饮食似乎并不能降低肿瘤负荷，更不用说消除肿瘤本身。或许应该考虑其他策略，例如有针对性地操纵特定细菌菌株，以及使用特定的不可吸收抗生素或噬菌体疗法。代谢物和初级胆汁酸受体的选择性受体激动剂或次级胆汁酸受体的拮抗剂可用于绕过微生物群并直接靶向作用于肝窦内皮细胞，进而将效应淋巴细胞募集到肝脏中。
此外，增强肝脏中淋巴细胞的效应功能可能会引起炎症和自身免疫反应，这也是检查点抑制剂的副作用。然而，了解如何操纵肠道微生物群或肝窦内皮细胞激活或抑制免疫可能会为癌症和自身免疫性疾病治疗带来新的研究方向。
参考文献
1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr1807106?query=featured_hematology-oncology
2. Vivier E, Ugolini S, Blaise D, et al. Targeting natural killer cells and natural killer T cells in cancer. Nat Rev Immunol 2012; 12: 239-52.
3. Ma C, Han M, Heinrich B, et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science 2018; 360: eaan5931.
4. Shetty S, Lalor PF, Adams DH. Liver sinusoidal endothelial cells-gatekeepers of hepatic immunity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018 May 29 (Epub ahead of print).
5. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 2018; 359: 91-7.
6. Zeevi D, Korem T, Zmora N, et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell 2015; 163: 1079-94.
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