編譯：曹守波
肝癌作為全球範圍內最常見的惡性腫瘤致死原因之一，嚴重威脅著公眾健康，給社會帶來了巨大的經濟負擔。肝內代謝物、腸道菌群與肝癌發生以及自身免疫之間關係密切，有望開啟惡性腫瘤和自身免疫性疾病治療的新領域。本文就膽汁酸、微生物菌群、免疫和癌症之間的關係作一詳細探討，相關研究發表在The New England Journal of Medicine雜誌。
肝細胞癌是最常見的惡性腫瘤相關致死原因之一，與此同時，肝臟也是癌症轉移最常見的部位之一。目前而言，幾種類型的免疫細胞可以實現對肝臟的實時監控，並殺傷癌前和惡性細胞，達到預防癌症發展的目的。在獲得性和先天免疫系統中，自然殺傷T細胞，作為小鼠肝臟中所富含淋巴細胞的一個亞型，可以發揮抗腫瘤免疫作用。自然殺傷T細胞可以分為幾種類型，其中，恆定自然殺傷T細胞，也被稱為1型自然殺傷T細胞，在肝臟中呈富集狀態。因此，增加恆定自然殺傷T細胞的抗腫瘤活性是一種極具吸引力的治療策略。
腸-肝軸 (gut–liver axis) 可以調節腸道和肝臟的代謝和免疫穩態。對於該軸的存在是否可以解釋小鼠模型中腸道微生物群促進肝細胞癌發展的報道，目前仍有待於進一步研究證實。Ma教授等人最新的一項研究證實了這種可能性。代謝物、激素和細菌產物通過門靜脈運輸到肝臟並進入肝竇，並且由肝竇內皮細胞組成的特殊有孔內皮層可以在門靜脈血和肝細胞之間形成屏障。肝竇內皮細胞可以調節肝臟免疫穩態。
肝細胞產生初級膽汁酸，通過膽總管輸送到小膽管並進入十二指腸。在小腸中，95％的膽汁酸被重新吸收，而剩餘的膽汁酸主要在結腸中被腸道細菌代謝為次級膽汁酸。初級和次級膽汁酸均可以刺激腸道和肝臟中的核受體和膜結合受體，以調節代謝和免疫相關過程。
Ma教授等人發現，抗生素治療可以消耗小鼠體內革蘭氏陽性細菌的菌落，而這些細菌可以將初級膽汁酸代謝為次級膽汁酸。次級膽汁酸可以抑制肝竇內皮細胞的活化，而初級膽汁酸可以促進肝竇內皮細胞產生趨化因子配體16 (CXCL16)，最終促進肝臟對自然殺傷T細胞的招募，結果如圖1所示。肝內恆定自然殺傷T細胞可以促進干擾素γ的釋放，而干擾素γ具有抗腫瘤功效。在小鼠模型的一系列實驗中，Ma等人研究發現，相比於對照組，肝臟中活化的自然殺傷T細胞可以導致較少數量的肝細胞癌和肝轉移。在肺轉移方面，兩組未見明顯差異。因此，通過操縱腸道微生物群調節膽汁酸成分可能是肝癌患者的一種新的治療選擇。
圖1
隨著上述研究的發現，問題也隨之而來，這些發現是否可以轉化為臨床實踐呢？雖然Ma較少等人報道了初級膽汁酸與人肝臟中CXCL16表達之間的相關性，然而，人類和小鼠在免疫系統和腸道微生物群組成方面存在差異。在小鼠中，大約30％的肝淋巴細胞為自然殺傷T細胞，而在人類中，只有1％左右為自然殺傷T細胞。此外，在涉及人類的大多數研究中，由於技術的繁瑣性，並未進行肝內自然殺傷T細胞的特異性四聚體染色。另一個考慮因素是人類和小鼠在膽汁酸的組成方面依然存在差異。儘管如此，涉及人群的一些研究表明，腸道微生物群不僅在致癌過程中發揮作用，而且還在確定化療和免疫檢查點抑制劑的療效方面發揮作用。由此也很容易聯想到個體化操縱患者腸道微生物群可能會有助於改善癌症患者的治療療效。目前，已經有研究表明，部分基於患者微生物群的個體化飲食干預可以降低胰島素抵抗。膳食干預是一種選擇，但大多數人覺得很難堅持預先制定的飲食建議，依從性相對較差。即使飲食具有抗腫瘤作用，單獨飲食似乎並不能降低腫瘤負荷，更不用說消除腫瘤本身。或許應該考慮其他策略，例如有針對性地操縱特定細菌菌株，以及使用特定的不可吸收抗生素或噬菌體療法。代謝物和初級膽汁酸受體的選擇性受體激動劑或次級膽汁酸受體的拮抗劑可用於繞過微生物群並直接靶向作用於肝竇內皮細胞，進而將效應淋巴細胞募集到肝臟中。
此外，增強肝臟中淋巴細胞的效應功能可能會引起炎症和自身免疫反應，這也是檢查點抑制劑的副作用。然而，瞭解如何操縱腸道微生物群或肝竇內皮細胞激活或抑制免疫可能會為癌症和自身免疫性疾病治療帶來新的研究方向。
參考文獻
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