最近，藍鳥（bluebird bio）的基因療法LentiGlobin獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的加速審評資格 ，這也意味著該基因療法可能會於2019年率先在歐洲上市。
該療法用於對輸血依賴性（TDT）和non-β0/β0基因型β-地中海貧血的青少年和成年患者的治療，通過在體外操作將一種功能性的人β-珠蛋白基因插入患者自身的造血幹細胞，然後將這些修飾後的細胞通過自體幹細胞移植植入患者體內。
最近提出的一項臨床研究顯示, 經過治療後，8例患者中有7例患者不再需要長期輸血, 並且血紅蛋白繼續維持正常水平。
藍鳥首席醫療官David Davidson（圖片來源：pmlive）
藍鳥首席醫療官David Davidson博士指出：“輸血依賴性β-地中海貧血是一種嚴重的遺傳疾病, 患者依賴於終生的長期輸血以維持生存, 雖然輸血可以挽救生命，但它也與嚴重的醫療併發症有關，例如鐵超載引起的器官衰竭。LentiGlobin的加速審評有助於支持我們向TDT患者提供第一個基因療法的目標。我們期待著與監管當局合作，共同探討這種潛在的變革性治療方案。”
EMA的加速審評可以將正常的210天的審評時限減少到150天，這樣，如果藍鳥在年底提交申請，預計在2019年就可以得到審評結果。另外，在美國，這個基因療法已經獲得了FDA的突破性療法的資格。預計美國的提交申請的時間將緊隨歐盟。
但是，與已經獲得批准的基因療法一樣，預計藍鳥的LentiGlobin價格不菲。分析師預測，LentiGlobin每次治療的定價約為55萬美元（47.2萬歐元），這一水平與傳統幹細胞療法的成本相當，即50萬美元至100萬美元。
該基因治療藥物最終可能會達到8億美元的全球峰值收入，這將取決於其治療β0/β0基因型地貧患者的效果，因為這些患者的地中海貧血症更為嚴重。
LentiGlobin
告別長期輸血，β-地貧患者福音
根據今年4月披露於NEJM上的數據，在兩項1-2期研究中（HGB-204和HGB-205），研究人員評估了這種基因治療對輸血依賴性β-地貧患者治療的安全性和有效性，大部分患者在接受兩年或兩年以上治療後無需輸血。
該研究是基於β-珠蛋白（βA-T87Q）的慢病毒載體基因療法替代β-地中海貧血患者的長期紅細胞輸血。
研究人員從22名 患有輸血依賴性β-地貧患者（12至35歲）中獲得自體CD34+造血幹細胞，在體外轉染LentiGlobin BB305慢病毒載體，該載體編碼T87Q氨基酸取代的成人血紅蛋白（HbAT87Q）。在患者進行清髓性白消安調理後，將細胞重新注入體內。
結果發現：
- 中位隨訪26個月（範圍為15至42個月）後，13例輸血依賴性患者，除1例non-β0/β0基因型患者，其餘均已停止定期輸血。HbAT87Q的範圍恢復到每分升3.4至10.0克，以及總血紅蛋白的範圍為每分升8.2至13.7克；
- 其餘9例完全或幾乎完全喪失正常成人血紅蛋白生成的患者（β0/β0基因型或IVS1-110/IVS1-110基因型）中，每年輸血量中位值降低了73%，其中3例患者已停止輸血，無輸血時間分別長達14，14和21個月；
- 治療相關的不良事件是與自體幹細胞移植相關的那些典型症狀；
- 沒有觀察到與載體整合有關的克隆優勢。
β-地中海貧血，可怕的遺傳病
β-地中海貧血是我國南方各省最常見、危害最大的血液遺傳病，人群發生率高達10%以上，以廣東、廣西為主。因基因突變程度不同，地中海貧血表現多樣，一般分為輕型、中間型和重型。
據統計，中國的重症地貧患者約30萬，而全球的患者以6萬/年的速度增長。
重型β型地中海貧血症（TDT）需要定期輸血和排鐵來維持生命。目前，同種異體造血幹細胞移植(HSCT)是唯一可以治癒地中海貧血的方法，但供體可用性和移植相關風險限制了它的使用。
藍鳥的LentiGlobin基因療法，簡單來講是自體造血幹細胞移植加基因治療，它不受限於供體，也沒有移植細胞被排異和移植物抗宿主病的風險，而且目前的數據表明該療法有很大希望治癒大部分β-地貧患者。
關於藍鳥（bluebird bio）
藍鳥是一家致力於為嚴重遺傳疾病和癌症開發潛在的基因和細胞療法的臨床階段公司，憑藉其基於慢病毒的基因療法、T細胞免疫治療專業知識和基因編輯能力，已經建立了一條具有廣泛應用潛力的研發管線。
去年11月，藍鳥宣佈已經收購了北卡羅來納州達勒姆市的一個125000平方的工廠，目的是為該公司的基因和細胞療法生產慢病毒載體。此外，Bluebird還與三家病毒載體制造商達成了多年的合作協議：Brammer Bio，Novasep和默克集團旗下的MilliporeSigma。因此，一旦基因療法獲批上市，藍鳥也有足夠的慢病毒載體可供患者使用。
目前，藍鳥的基因治療臨床項目還包括其他兩個產品，即用於腦腎上腺腦白質營養不良治療的基因治療藥物Lenti-D和用於多發性骨髓瘤的CAR-T療法bb2121。該公司此前曾表示，這兩個產品的申請也將在2019年底之前完成。
結語
顯然，此次獲EMA加速審批的基因療法LentiGlobin是β-地貧患者的一大喜訊，特別是對輸血依賴性的β-地貧患者，有望擺脫長期輸血以及相關併發症。
小編認為，臨床後期階段應該繼續關注載體轉染造血幹細胞效率，提高慢病毒載體的安全性，以及完善自體造血幹細胞移植的條件和程序，以促進該基因療法上市後的廣泛安全使用。
https://www.bluebirdbio.com/
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705342
http://www.pmlive.com/pharma_news/bluebirds_first_gene_therapy_gets_european_fast_track_1246019
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