對於57歲的Mark Skinner先生來說，即便是一次尋常的飛機旅行也可能充滿著風險。“拉著行李走的時候，你可能不小心扭了一下手腕，這就可能立刻引起出血，”他說：“或者你在走廊裡走得好好的，卻突然被行李車撞了一下。”
Mark Skinner先生是一名律師，他曾經是世界血友病聯盟（World Federation of Hemophilia）的主席，他本人也是一名血友病患者。這是很多血友病患者需要面對的生活。他們從小就被教育要避免大多數體育運動，找一個不需要太多體力活動的職業，很多人因此住進大城市，為了能夠更容易接受治療。
即便如此，大多數病情嚴重的患者最終會因為內出血出現永久性關節損傷，這通常會導致他們在年輕時就需要接受腳踝融合或髖關節或膝關節置換手術。大多數患者每天需要忍受因為多次出血帶來的慢性疼痛。
血友病是由於遺傳原因導致體內缺乏凝血因子的血液疾病。患者由於無法凝血，因而非常容易出現各種出血。由於編碼凝血因子的基因在X染色體上，幾乎所有患者都是男性。最嚴重的患者每隔幾天就需要向體內補充缺失的凝血蛋白，它們是凝血因子VIII或凝血因子IX。凝血因子注射讓他們不會因為大出血而去世，但是在兩次注射之間凝血蛋白的水平會下降。
即便定期注射，血友病患者仍然會有肌肉、關節甚至大腦無法控制的出血風險。他們必須非常謹慎。一旦出血發生，關節可能因為充滿血液而出現腫脹。即便出血停止了，關節可能因此受到損傷。
對於很多患者來說，他們認為定期接受注射，為了預防出血而謹小慎微的生活將陪伴他們一生。
現在，研究人員相信，我們正在迎接一個新的時代！
“這是一個樂觀的時刻，”費城兒童醫院的血液學家Lindsey A. George博士說。
因為在經過多年的失敗和挫折之後，治療血友病的基因療法開始在臨床試驗中獲得成功。不完美的成功
基因療法的目的是減少或者消除患者需要接受凝血因子注射的需求，並且降低出血事件發生的次數。根據患者類型的不同，醫生們會向他們體內注入編碼不同基因的病毒載體。對於A型血友病患者，基因療法需要糾整編碼凝血因子VIII的基因中的變異導致的缺陷，而對於B型血友病患者來說，需要彌補的是編碼凝血因子IX的基因中的基因突變造成的蛋白缺失。
生物技術公司正在加快將基因療法帶給患者的努力。Spark Therapeutics公司和BioMarin Pharmaceutical公司正在進行大規模的臨床3期試驗。這兩個公司的初步臨床試驗的結果並不完美。
接受BioMarin公司A型血友病基因療法治療的患者平均血液中因子VIII的水平達到正常值或者高於正常值，但是在接受治療後第二年，因子的平均水平降低到正常值的46％。
接受Spark公司B型血友病基因療法治療的患者血液中因子IX的平均水平只達到正常值的35％，但是這一水平在接受治療2年後的複查中依然保持穩定。
好消息是這些凝血因子的水平已經能使血液凝結，因為正常值比凝血需要的水平高。在經過幾十年的等待和期盼之後，那些接受基因療法治療的患者正在努力適應重新獲得的自由。
John Brissette先生是一名39歲的計算機用戶界面設計師。他說A型血友病一直佔據著他的生活。
童年時的他一直渴望能和其他孩子一樣活躍，但是關節出血讓他時不時就需要拄著柺杖或者把胳膊用吊帶保護起來。
他會一下子因為出血離開學校一個星期，然後才回到學校不久就因為又一次出血而離開。他因為無法止住的流鼻血而感到尷尬。成年之後，他不得不接受踝骨融合手術。他的肘關節因為多年來的多次出血，讓他受到慢性疼痛的困擾。
預見到未來只會帶來更多的痛苦和受傷，Brissette先生開始尋找基因療法的臨床試驗。最終，他註冊參加了Spark公司的臨床試驗。
在今年4月19日他接受了一次基因療法治療。他血液中因子VIII的水平從零上升到正常值的30％並且一直保持穩定。
“我還沒有出現過一次淤青，還沒有出現過一次出血事件，”Brissette先生說。
自從接受治療後，他還沒有接受過任何凝血因子注射。
但是將一生經驗養成的謹小慎微的習慣放下仍然是件不容易的事。當他試圖從事家務或者跟孩子一起跑來跑去的時候，他還不能完全擺脫他會出血的擔憂。
“我已經變成了一個非常謹慎的人，”Brissette先生說。
一個幸運的基因突變
起初，血友病似乎是基因療法的理想對象。
凝血蛋白在正常人血液中的水平差異很大，可能從平均值的50％到150％。治療這種疾病的基因療法不需要將凝血因子升高太多就能夠產生療效。而且研究人員已經知道應該將哪個基因引入到患者的肝細胞中，導致A型和B型血友病的基因早在上世紀80年代就被分離出來了。
但是基因療法的研發卻並不順利，直到10年前，倫敦大學學院（University College London）的科學家們才觀察到第一個積極結果。
他們用基因療法治療了10名B型血友病患者，成功將血液中的因子IX水平從正常值的2％提高到6％。時至今日，這些患者的凝血蛋白水平仍然保持在這一水平。隨後科學家們碰到了意想不到的好運，他們發現在意大利帕多瓦的一名男性攜帶著一個基因突變，這個突變讓他的細胞能夠生成正常水平12倍的因子IX。
研究人員意識到他們可以將這個攜帶突變的基因放進病毒載體中，用它來治療B型血友病患者。這種方法的優勢在於他們可以不需要使用那麼多病毒載體，低劑量的病毒更不容易引起免疫系統對它們的攻擊。
“我們能夠將劑量降低4倍，”Spark公司的總裁、血液學家Kathy High博士說。
“我們的第一位患者是一位23歲的護士。他的因子IX水平上升到正常值的30％而且已經在那個水平維持了兩年，”她說。這位護士不再需要接受因子IX的注射，而且沒有出現任何出血事件。
A型血友病相對來說是個更大的挑戰。
用於攜帶基因進入患者細胞的病毒載體稱為腺相關病毒，它們不能攜帶很大的基因，而編碼因子VIII的基因非常大。
經過15年的努力，研究人員終於通過剪切掉因子VIII基因中不必要的部分，將這一基因縮小到能夠加載到病毒載體中的程度。
如今科學家和患者們已經不滿足於將凝血因子水平只提高到正常值的6％。“我的想法已經隨著科學發展而進步，”世界血友病聯盟的Skinner先生說。這些公司現在公佈的結果在幾年前“似乎無法想像”，他補充道。
“這才是真正的奇蹟”
生活在加拿大安大略省（Ontario）的59歲的Bill Konduros和54歲的Jay Konduros兄弟分別是一個機械車間的老闆和一個麵包師。他們以為時刻保持警惕和逐漸增加的殘疾將是他們此生的命運。
血友病將“伴我一生”，Jay Konduros先生說。隨後他們加入了Spark公司治療B型血友病的基因療法的臨床試驗。
真正接受治療的經歷可以說波瀾不驚，Jay Konduros先生回憶道。他走進費城的一家醫院，坐在一把椅子上接受了半個小時的靜脈輸液就完事了。
現在Jay Konduros血液中因子IX的水平達到正常值的50％，Bill的水平接近75％。他們自從接受基因療法治療之後都不再需要任何因子IX注射。
他們的生活發生了重大改變，這個事實至今仍讓他們難以接受。
“當我碰到哪裡或者扭傷了肌肉，我立刻回到了血友病患者的思想狀態，”Bill Konduros先生說：“我變得非常警惕，疼痛在擴展麼？疼痛有沒有搏動感？”
5月份的一天，Jay摔了一跤，他的兩個手腕重重地撞在水泥地上，大腿左邊也被撞了一下，那個部位已經因為過去的出血受過一次傷了。
他做了幾次深呼吸，告訴自己：“你沒事的，你會沒事的。”
但是他仍然很擔心，擔心災難的發生。那天晚上，他進行了自我檢查，似乎沒有地方受到了損傷。在第二天的凌晨他醒過來，再次緊張地對自己進行檢查。
一切正常！他等了三天才打電話給他的兄長，告訴他：我現在是個摔了個小跤的正常人了。
“你聽過很多事被說成是奇蹟，”Bill說：“我想我會說這才是真正的奇蹟！”
[1] They Thought Hemophilia Was a ‘Lifelong Thing.’ They May Be Wrong.
Retrieved August 14, 2018, from https://www.nytimes.com/2018/08/13/health/hemophilia-gene-therapy.html?smid=tw-nythealth&smtyp=cur
[2] George, et al., (2018). Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. The New England Journal of Medicine, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708538
[3] Rangarajan, et al., (2018). AAV5–Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. The New England Journal of Medicine, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708483
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