文章來源：國際外科學雜誌,2018,45（6）
膽囊癌是膽道系統中最常見的惡性腫瘤，居消化道系統腫瘤的第6位，發病率為0.005%～0.027%，以智利、波蘭和東亞等地區的國家高發，我國膽囊癌發病率佔同期膽道疾病的0.4%～3.8%。膽囊癌起病隱匿，早期診斷困難，80%的膽囊癌患者確診時已經處於進展期，手術根治率僅為25%。近30年來，隨著手術器械的發展和手術技術的提高，膽囊癌根治性切除率有了明顯的提升，但其生存率尚無顯著改善，患者5年生存率僅為5%～14%。本文就膽囊癌目前診治中的難點與焦點問題進行闡述。
一、提高膽囊癌的早期診斷率是提高療效的關鍵
膽囊癌的預後和TNM分期有著密切的聯繫，文獻報道T1a、T1b、T2、T3、T4期膽囊癌患者5年生存率分別為45%～100%、44%～100%、40%～66%、23%～35%和0～13.7%。就目前診治現狀分析，只有提高早期診斷率，才能真正改善預後。因此首先要針對膽囊癌的高危人群進行篩查與定期隨訪，如慢性膽囊炎、膽囊結石、膽囊息肉和膽囊腺肌症等。對於有膽囊切除指徵的良性病變，堅決手術切除，切忌保膽取石等治療，以徹底阻斷炎癌轉化途徑。超聲是首選的篩查方法，對於可疑患者應結合超聲造影、增強CT和正電子發射斷層成像等檢查。
膽囊癌目前尚缺乏特異性、敏感性高的腫瘤標誌物篩查手段。Wang等通過比較膽囊癌患者、膽囊良性疾病患者和正常人群外周血中CEA、CA125、CA19-9和CA242的值，發現對於膽囊癌的診斷，四種腫瘤標誌物的敏感性均未達到理想要求。其中CA19-9的敏感性最高，為71.7%，而CEA最低，為11.5%。在膽囊癌不同分期的亞組中，CA242診斷Ⅱ期膽囊癌的敏感性最高，為57.1%。4項腫瘤標誌物聯合檢查有助於提高診斷的敏感性與特異性，當任意3項標誌物值高於正常值，則診斷膽囊癌的敏感性、特異性和陽性預測值分別為69.2%、100%和100%。
近年來隨著液體活檢的開展，cfDNA在膽囊癌早期診斷中的作用開始受到重視，與正常人群比較，膽囊癌患者cfDNA的敏感性、特異性均為100%；與膽囊炎患者比較，其敏感性為88.24%，特異性為100%。筆者認為在目前缺乏早期有效監測膽囊癌手段的情況下，應重視對高危人群進行影像學結合多種血清腫瘤標誌物的監測，並進一步開展膽囊癌相關基因及有關液體活檢的臨床研究，以提高早期診斷率。
二、選擇合理的手術方式以提高手術獲益風險比
由於膽囊癌對放化療不敏感，手術治療目前仍是膽囊癌獲得治癒性治療的唯一手段。目前膽囊癌手術方式主要依據T分期決定手術範圍，從單純膽囊切除、標準膽囊癌根治術到擴大根治術。
膽囊癌擴大根治主要分為：
(1)擴大臟器切除，包括肝切除範圍的擴大、聯合臟器的切除和血管的切除；
(2)擴大淋巴清掃範圍，即從目前中華醫學會外科學分會膽道學組制定的膽囊癌診斷和治療指南(2015版)推薦第12、8、9、13組淋巴結清掃擴大至清掃第12、8、9、13、14和16組淋巴結；
(3)合併肝外膽管切除。
合理的手術範圍應包括以下兩方面：
(1)保證所有切緣為R0，包括肝床切緣、膽囊管切緣或膽管切緣、血管切緣及臟器切緣等；
(2)受累或潛在受累的淋巴結均獲得清掃。滿足上述要求即達到根治目標，但鑑於膽囊癌易播散轉移的生物學特性，尤其是侵犯肝門部血管和臨近臟器的進展期膽囊癌，擴大手術範圍以達到R0切除的效益常被圍手術期高併發症率與高病死率所抵消，這也是目前在無法明確每一例膽囊癌生物學特性的前提下，對於擴大根治手術的爭議所在。
1.
肝切除範圍：在膽囊癌的各大指南中對於肝切除範圍的標準並不一致。2015版膽囊癌診斷和治療指南按照T分期確立了肝切除範圍。T1a期膽囊癌僅行膽囊切除即可，不需行肝切除；T1b期膽囊癌需切除2 cm以上膽囊床；T2期膽囊癌需行S4b＋S5切除；T3期膽囊癌侵犯肝臟<2 cm，行S4b＋S5切除，>2 cm行右半肝或右三葉切除，侵犯相鄰器官的需聯合受累臟器切除；T4期膽囊癌需行右半肝或右三葉切除＋受累器官切除/血管切除重建。
2017版美國國立綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南對於可切除性膽囊癌推薦en-bloc肝切除(通常為S4b＋S5段，對於部分需要的患者可擴大肝切範圍)。而日本第2版膽道腫瘤臨床實踐指南推薦對於≥T2期的膽囊癌需行肝切除，但未明確指出切除範圍。
膽囊癌肝切除範圍仍存在許多爭議：
(1)膽囊癌術前T分期判斷困難，如何在術中依據T分期判斷肝臟切除範圍成為膽囊癌術式選擇的難點。有研究報道T2期膽囊癌經膽囊動脈注入吲哚菁綠染色，中肝葉平均染色範圍距膽囊床2～5 cm，且至少有一個方向上染色範圍超過4 cm，說明此期患者若只進行肝楔形切除不能達到R0切除，而臨床上往往由於在術前或術中無法區別T1期和T2期膽囊癌，故而存在T2期患者被誤判為T1期而僅行膽囊床楔形切除，可能存在切緣不足的情況。
(2)第8版美國癌症聯合會膽囊癌TNM分期將T2期膽囊癌依據腫瘤部位不同分為T2a(腹腔側)和T2b(肝臟側)，學者們對於T2a期膽囊癌是否一定要切肝也提出了疑問，部分文獻報道腹腔側的膽囊癌只需行膽囊切除即可，但此類文獻的侷限性在於其對T2a和T2b的判斷主要依據術前影像學或術後病理。若依據術前影像學，由於膽囊癌具有黏膜下浸潤的特點，單從影像學很難保證肝床面的膽囊是否完全不受腫瘤侵犯，因此可能遺漏T2b期膽囊癌；若依據術後病理，則失去了對術式選擇的指導作用。因此，筆者認為在無法術前精準判斷T分期的前提下，尤其是無法區分T1a、T1b、T2a和T2b期膽囊癌的情況下，對於T1期和T2期膽囊癌均應行S4b＋S5整塊切除，這樣可以保證肝臟有足夠的陰性手術切緣。
(3)按膽囊癌診斷和治療指南(2015版)中推薦T4期應當行右半肝或右三葉切除＋受累器官切除/血管切除重建，但是筆者在臨床上常遇見腫瘤位於腹腔側、未侵犯肝臟、但同時侵犯臨近2個臟器(例如十二指腸＋結腸)的病例，此類患者按指南在聯合臟器切除的基礎上同時切除右半肝或右三葉是否過大值得進一步探討研究。
(4)對於進展期膽囊癌行右半肝切除，從解剖結構上，膽囊位於膽囊窩內，右半肝切除保留了S4b，理論上無法保證足夠肝臟的切除範圍。因此，筆者認為應當選擇擴大的右半肝切除術(即右半肝＋S4b段切除)。
(5)對於累及肝門部的膽囊癌，腫瘤往往沿著膽囊床向右側肝門的Glisson′s鞘浸潤生長，同時侵犯肝總管/膽總管和尾葉膽管，需要行擴大右半肝＋尾葉＋肝外膽管切除。
針對肝臟切除範圍，幾大指南目前缺乏統一標準，2017版NCCN指南和日本第2版膽道腫瘤臨床實踐指南均未按T分期明確肝臟切除範圍，這也進一步說明肝切除範圍目前無法統一。筆者認為應依據術中腫瘤實際侵犯肝臟深度、腫瘤部位(腹側或髒側)、右肝動脈是否受侵犯、肝內局部有無播散子灶等來綜合判斷肝臟切除範圍。S4b＋S5的整塊切除適用於大部分膽囊癌患者。
2.淋巴結清掃範圍：
淋巴結轉移是影響膽囊癌預後的重要因素之一，淋巴結清掃有助於改善膽囊癌患者的療效，但是對於淋巴結清掃的範圍一直存在爭議。對於T1a期膽囊癌目前共識不需要淋巴清掃。膽道學組的膽囊癌診斷和治療指南(2015版)推薦對於T1b和T2期膽囊癌如術中活檢第13a組陰性，清掃第8組和第12組淋巴結；如第13a組陽性，清掃第8、12、9、13組淋巴結；對於T3和T4期膽囊癌，如術中活檢第16組淋巴結陰性，清掃第8、12、9、13組淋巴結；如第16組陽性，認為是遠處轉移，不推薦手術。2017版NCCN指南強調清掃肝十二指腸韌帶內淋巴結。日本第2版膽道腫瘤臨床實踐指南對淋巴結清掃未作明確規定。
對於T1a期的膽囊癌是否真不需要清掃淋巴結值得探究。筆者認為雖然文獻報道T1a期患者行膽囊切除即可獲得長期生存，但是T1a期膽囊癌患者並非完全無淋巴結轉移，其淋巴結陽性率為0～4%，5年生存率報道也存在較大差異，為45%～100%。該期患者如此大跨度的5年生存率是否和存在一定比例的淋巴結轉移有關，值得進一步研究。筆者認為該期患者行淋巴清掃更為安全與科學，且清掃第12、8、9、13a組淋巴結難度不高，併發症低，主要為淋巴漏，發生率<1%，其長期生存的手術獲益風險比高。
第16組淋巴結陽性被認為是遠處轉移，其術後1年生存率為16.7%～43%，3年生存率為0，但這些報道的病例數均較少，目前尚無關於第16組淋巴結陽性膽囊癌患者預後的大宗報道。第16組淋巴結轉移是否反映腫瘤的生物學行為極差？其中是否尚存在生物學行為相對較好的患者並通過手術能獲益？這些問題仍需大宗的病例研究來探索。
Kitagawa等在肝門膽管癌患者中發現第16組淋巴結鏡下轉移者的預後要好於肉眼轉移者，膽囊癌的第16組淋巴結轉移是否與肝門膽管癌具有相同的特點值得進一步研究。
另外，日本肝膽胰外科協會制定的第3版膽道腫瘤分期將膽囊癌的區域淋巴結界定為肝十二指腸韌帶內淋巴結(第12h、a、b、p、c組)、肝總動脈旁淋巴結(第8a、p組)和胰頭後上淋巴結(第13a組)，超過區域淋巴結的轉移即認為是遠處轉移。
而第8版美國癌症聯合會膽囊癌TNM分期中對N的分期作出了重大改動，未採用淋巴結區域站點的概念，而採用陽性淋巴結數量，N0為無區域淋巴結轉移，N1為1～3枚區域淋巴結轉移，N2為≥4枚區域淋巴結轉移，要求淋巴結清掃總數≥6枚。筆者認為應將淋巴結清掃的站次與數量相結合，因為：
(1)膽囊癌淋巴迴流的主要途徑是胰腺後途徑、腹腔幹途徑和腸繫膜上途徑，淋巴結轉移範圍廣，文獻報道第12c組淋巴結陽性率為54%，第12p組為29%，第9組為25%，第13a組為25%，16組為23%，如手術清掃僅侷限於肝十二指腸韌帶內，即使清掃的淋巴結數量大於6枚也不足以判斷預後；
(2)膽囊癌存在跳躍式淋巴轉移，清掃範圍不足可能會遺漏陽性淋巴結。因此，筆者認為膽囊癌手術應常規清掃第12、8、9和13a組淋巴結，同時依據第13a組的術中冰凍決策是否行第16組淋巴結的清掃。淋巴結清掃應做到徹底的骨骼化和整塊清掃，去除所有神經結締組織。
3.肝外膽管是否需要切除：
目前中外指南和共識均不推薦常規切除肝外膽管。Gavriilidis等總結2008—2015年共25篇文獻12 251例膽囊癌患者，其中6 722例實施肝外膽管切除，術後5年生存率為10%～65%，目前文獻認為肝外膽管切除不能預防局部復發或轉移。筆者認為肝外膽管是否要切除需依據腫瘤的部位、是否侵犯肝門、膽囊管切緣情況、是否有助於淋巴結清掃等因素來決定。當保留肝外膽管妨礙R0切除時，應聯合肝外膽管切除，範圍應從胰頭後上方至左右肝管匯合部，並做術中冰凍。
4.聯合臟器切除：
T3、T4期的膽囊癌合併有臨近器官的侵犯，例如網膜、胃、結腸、十二指腸、胰腺和肝外膽管等。膽囊癌診斷和治療指南(2015版)認為對於聯合臟器切除能達到R0者，其預後優於非手術，建議行膽囊癌擴大根治術。NCCN指南建議在專業中心經過多學科協作討論患者的手術獲益風險比，再決定是否接受大範圍肝切除，血管切除重建和鄰近臟器切除。對於此類患者的爭議主要集中在以下方面：
(1)Ⅳ期膽囊癌聯合臟器切除是否能提高生存期？Shimizu等統計79例Ⅳ期膽囊癌聯合臟器切除(包括聯合肝外膽管、胃、結腸、十二指腸、胰腺)，圍手術期手術病死率為11.4%，總併發症為48.1%，主要是胸腔積液，總體5年生存率為9.1%，根治後5年生存率為13.7%，Shimizu等提出Ⅳ期膽囊癌聯合臟器切除標準為無淋巴結轉移，不伴血管侵犯的患者，其術後5年生存率可達35.6%。
(2)肝胰十二指腸切除術的手術獲益風險比。對於肝胰十二指腸切除術仍存在爭議，其療效報道不一。筆者回顧性分析了1991—2018年報道肝胰十二指腸切除術療效的11篇文獻，其中7篇推薦，4篇不推薦，文獻報道手術後總體併發症率為30.8%～95.0%、圍術期病死率為0～31%、術後5年生存率為0～43%，但相關報道的病例數均較少，缺乏大樣本的循證醫學證據，以歐美國家相對保守，而以日本、中國和韓國為代表的亞洲國家相對較積極。
綜上所述，對於聯合臟器切除，筆者認為在能夠獲得R0切除的基礎上，重點是降低圍手術期的併發症發生率和病死率，因此要對患者術前進行精準的手術安全性評估，包括全身狀況、營養狀況、重要臟器功能，尤其是肝功能評估，評判手術耐受性與風險。同時進行精準的可切除性評估，制定合理的手術方案與手術路徑，使患者獲得最佳的風險獲益比。
5.聯合血管切除：
聯合血管切除目前已經不再是膽囊癌手術的禁忌證。伴有右肝動脈或門靜脈右支侵犯可行右半肝＋S4b段肝切除聯合血管切除。伴有肝動脈主幹或門靜脈主幹侵犯的膽囊癌可行擴大右半肝切除＋血管切除重建。對於膽囊癌伴有血管侵犯的患者是否選擇聯合血管切除主要取決於手術是否獲益和手術安全性是否可控。
Shimizu等報道伴有肝動脈或門靜脈侵犯的膽囊癌行聯合血管切除＋膽囊癌擴大根治術預後較無血管侵犯的患者預後差，其3年生存率分別為0和23%, 其5年生存率分別為0和12.5%。目前聯合血管切除報道的例數均不多，且同時合併聯合臟器切除，缺乏單純分析血管切除手術獲益風險比。
筆者認為此類患者雖具有潛在獲益可能，但手術創傷大，需要嚴格把握手術指徵，應在術前充分評估能否R0切除、患者是否耐受、手術是否安全、技術上是否可行，以降低圍手術期併發症發生率和病死率。
膽囊癌侵犯肝門膽管常合併肝動脈和門靜脈侵犯，此時要達到R0切除難度大、風險高，筆者採用圍肝門技術體系，以肝門充分顯露為前提，通過由肝內向肝外和由肝外向肝內順逆結合的肝門解剖路徑，完全敞開肝門後充分顯露病灶與肝動脈、門靜脈關係，再行血管切除與重建，大大提高了此類手術的切除率和安全性，降低了術後併發症發生率。
三、正確把握意外膽囊癌的處理時機與指徵
意外膽囊癌發病率為0.19%～2.8%，以T1～T3為主。對於意外膽囊癌是否需要再次手術的爭議主要體現在以下幾個方面：
(1)T1b期患者是否需要進一步行膽囊癌根治術？如前所述，因為T1a期也存在淋巴結轉移，術後5年生存率差異極大。因此筆者主張對於T1期意外膽囊癌，只要患者條件允許，應當行再次手術根治。手術方式目前仍以開放為主，對於前次手術術中無膽囊破潰的，可在有經驗的專業中心嘗試腹腔鏡根治，但必須保證淋巴清掃範圍等同於開放手術。
(2)意外膽囊癌的手術時機把握。手術時機是影響意外膽囊癌預後的因素之一，對於意外膽囊癌的再次手術時機目前仍未有定論，大多數醫師選擇初次手術後7～10 d內(此時術後炎症未到達頂峰)，或手術後4～6周之後(此時術後炎症開始消退)。
Ethun等通過多中心大樣本研究分析發現術後4～8周是實施二次根治術的最佳時機，可以對意外膽囊癌患者進行完善的術前評估，降低前次手術的炎症水腫對二次手術的影響，同時也避免了由於等待時間過長造成的腫瘤轉移。筆者認為手術時機選擇應綜合考慮術中局部炎症情況、膽囊是否破裂、病理分期、患者全身情況和術者技術條件等，個體化決定，宜早不宜晚。術前等待期間是否需行化療目前尚無報道，值得研究。
四、合理把握腹腔鏡技術在膽囊癌中的適應證
對於腹腔鏡技術，其作用可分為檢查和治療兩方面。文獻報道腹腔鏡探查可以使27.6%～59.0%的晚期患者避免不必要的手術。鑑於膽囊癌具有腹膜種植播散的特點，在2017版NCCN指南中，推薦手術時應先行腹腔鏡探查。在治療方面，腹腔鏡下膽囊癌根治術尚處於探索階段，無大樣本的臨床研究。Zimmitti等薈萃分析了13篇腹腔鏡膽囊癌根治術文章，囊括144例Tis-T3期膽囊癌患者，術後併發症、淋巴結清掃數量、根治率和生存時間與開放手術相比無差異。但也有報道腹腔鏡膽囊癌根治術可能出現門靜脈損傷出血、右肝動脈損傷出血等嚴重併發症。筆者認為要開展成熟腹腔鏡膽囊癌根治術必須滿足以下4點：
(1)能確保肝臟、膽管等切緣陰性；
(2)能完成與開放一致的淋巴結清掃數量與質量；
(3)能保證手術安全性；
(4)能避免腹膜及Trocar孔的轉移。
目前腹腔鏡的探查作用大於治療作用。筆者建議此類手術應在專業中心先選擇早期膽囊癌進行探索性研究，重點在於防止種植轉移。
膽囊癌的輔助治療可分為術後輔助放化療和新輔助放化療。Takada等報道膽囊癌術後接受化療組與未接受化療組5年生存率分別為26.0%和14.4%。Kasumova等比較T2～T3期接受膽囊癌根治術後的患者，未接受化療的平均生存期為10.7個月，接受化療的患者平均生存期為23.3個月。Ma等通過薈萃分析認為淋巴結陽性、切緣陽性、非T1期的膽囊癌化療可收益。目前膽囊癌的化療尚無標準方案，雖然多項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗證實聯合化療優於單藥使用，但均基於小樣本的臨床試驗。
NCCN指南和我國膽囊癌診斷和治療指南(2015版)均推薦氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎的化療。然而近期Edeline等發表了一項關於吉西他濱聯合鉑類(GEMOX方案)治療膽道腫瘤的Ⅲ期臨床試驗結果，化療組與觀察組生存期無差異。筆者認為由於腫瘤的高度異質性導致膽囊癌原發性耐藥較廣泛、獲得性耐藥易發生、化療臨床響應率低。只有將外科學和腫瘤學相結合，才能篩選出化療敏感人群與藥物新靶點，實現從經驗醫學到循證醫學至精準醫學的轉變。
膽囊癌新輔助化療多為個案報道或小樣本回顧性分析，不如胰腺開展廣泛，這與進展期膽囊癌常伴有肝內轉移和阻塞性黃疸有關，其影響了新輔助治療的療效和耐受性。Sirohi等報道了37例膽囊癌局部晚期患者接受新輔助化療，18(48.6%)例降期後可手術，其中17例(46%)達到R0切除。Engineer等分析了28例接受新輔助治療的膽囊癌患者，18例降期後手術探查，其中14例獲得R0切除，平均生存期為35個月，而未R0切除的其餘14例患者平均生存期僅10個月。
筆者認為，新輔助治療在治療的同時具有篩選作用，可以篩選出腫瘤生物學行為相對較好、侵襲度低、生長慢的晚期腫瘤。總體上，膽囊癌的新輔助治療仍需要大樣本的臨床研究來證實其意義。
膽囊癌靶向藥物的研究起步較晚，隨著膽囊癌表觀遺傳學研究的深入，雖然有多個關鍵的癌基因及信號轉導通路被發現，目前仍無針對膽囊癌特異的靶向藥物上市，需要進一步研究。
膽囊癌具有獨特的生物學特性，從近幾十年療效分析，單純依靠提高根治性切除率無法真正治癒此類疾病。外科醫師更應從外科學與腫瘤學相結合的角度，以膽囊癌分子分型為依託，開展綜合研究，尋找特異性腫瘤標誌物入手，提高膽囊癌的臨床療效，篩選手術獲益人群與化療獲益人群。
參考文獻【略】
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