►參加論壇的三位嘉賓，他們分別為陳列平、Patrick Hwu和Elizabeth Jaffee
撰文 | 沈丹麗
知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual
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“大家好，我是講中文還是講英文啊？”身著深藍T恤的陳列平上臺後，問了第一句話。臺下的聽眾笑了，“慫恿”他講中文。在後面的環節中，陳列平也非常配合地在大部分時間裡講起了中文。腫瘤免疫這樣一個概念，對於不少普通人來說是陌生的，更不用說用英文來解釋了。
7月初，在清華大學鄭裕彤講堂舉辦的以“腫瘤免疫治療”為主題的“未來論壇”上，耶魯大學醫學院免疫學教授陳列平、安德森癌症中心腫瘤內科主任Patrick Hwu以及美國癌症研究協會會長、約翰霍普金斯大學教授 Elizabeth Jaffee，分別做了關於癌症免疫治療前沿的主旨演講，分享了他們的最新發現。
自2013年被《科學》雜誌評為年度最重要的科學突破以來，腫瘤免疫治療一直備受關注。2016 年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）將免疫治療評為 2015 年癌症研究領域的最大進展。2017 年，CAR-T 療法獲批上市；以 PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑藥物，在不同的癌症治療中頻獲批准。
不過在現場幾位嘉賓看來，我們不但應對腫瘤免疫治療的未來充滿期待，更應對過去的經驗和教訓進行冷靜思考。
自1998年開始，從細胞因子（IL-2,IFNs）、癌症疫苗（Provenge）、抗CTLA-4 抗體（ipilimumab）到細胞治療（CAR-T），美國FDA陸續批准了一系列腫瘤免疫療法，並使之成為標準的治療。在這二十年裡，這些腫瘤免疫療法僅適用於少數幾種腫瘤，卻有許多失敗的經驗。比如，細胞因子在證明可治療黑色素瘤和腎癌後，很快擴展到其他類型的腫瘤，但是它在肺癌、卵巢癌等多種實體腫瘤的嘗試上都以失敗而告終。
“你在讀文獻時，不一定能讀到或去讀這些案例。很多公司甚至不會發表這些失敗的案例。但是我查閱了許多陰性的結果，因為從這些陰性結果可以學到很多東西。”陳列平表示。
原定的題目是“腫瘤免疫治療的未來”，陳列平覺得範圍有點太大。在三四十年的發展中，腫瘤免疫治療經歷了低潮和高潮，他將分享的內容集中在了這一路走來的經驗和教訓。
傳統的或是大部分腫瘤免疫療法的主要思路是“免疫增強”：增強人體免疫，殺滅腫瘤。但“為什麼這些療法不能廣泛地應用於治療多種癌症？”陳列平反問到，他總結了一下，失敗的原因主要可能有兩個：一是毒性，當免疫系統升高到一定高度，超出了正常的生理水平，機體往往要付出代價，其代價就是“毒性”；二是有效性，比如腫瘤疫苗，在大部分患者沒有治療效果，而個別患者達到效果時，通常具有毒性（副作用）。陳列平認為，傳統免疫增強的方法並非不可行，但問題在於如何控制毒性。
在眾多腫瘤免疫療法中，抗PD療法（抗PD-1和PD-L1抗體治療的簡稱）卻成了例外。自2014年第一個用於黑色素瘤的藥物被批准以來，美國FDA在4年裡已經批准了此療法用於十幾種腫瘤，除此之外，臨床試驗還在繼續進行中，而且已經證明對至少25種癌症（絕大多數是難治的實體瘤）有效。今年6月中旬，百時美施貴寶（BMS）的PD-1單抗藥物Nivolumab成為第一款在中國提交上市申請並獲批的、針對肺癌患者的PD-1/PD-L1單抗藥物。
“那麼問題就來了，為什麼這個治療能得到如此廣泛的適應症，而且還有毒性低等優勢？”陳列平說到。
“我們差不多花了十年時間才搞清楚這個療法的基本機理，”陳列平表示，“實際上，腫瘤免疫反應常常在腫瘤組織周圍被選擇性地抑制，而沒有全身的抑制。很多病人免疫治療無效，不是因為無法系統性地激活免疫反應，而是在腫瘤組織周圍無法激活免疫反應。他還舉例到，癌症晚期病人依然能夠從血液、骨髓中提取到有活性的淋巴細胞。另外，用腫瘤疫苗或細胞治療時，在血液中可以檢測到大量效應T淋巴細胞，腫瘤卻還在生長。他們發現，這是因為腫瘤微環境中的免疫抑制發揮著重要的作用。
陳列平以“水管”為例做了一個比喻。正常情況下的免疫反應，好比水流正常流通。一旦水管中間出現了阻斷，水流就無法通過。阻斷的地方好比是腫瘤發生的位置。解決的方法之一是增強水壓，強行讓水流通過（免疫增強），還有一種方法是找到缺陷的部位，選擇性地去除阻礙，讓水流通過（免疫正常化）。抗PD療法使用的就是後一個方法：找到腫瘤微環境中免疫反應抑制的通路，然後阻斷這一通路，讓免疫反應恢復正常。
陳列平還總結了抗PD療法有三大獨特的特徵：一是使腫瘤免疫正常化；二是選擇性靶向腫瘤微環境；三是重塑腫瘤微環境中的免疫反應。“給藥之前，我們發現病人身上不止有PD-1、PD-L1的缺陷，還有其他許多抑制分子。但當我們阻斷了這一個通路以後，整個微環境改變了，說明免疫系統可以自我糾正。相當於控制了一個主開關，可以改變整個環境。我們現在也在研究為什麼有這些特殊的分子。”陳列平講到。至於IDO抑制劑的臨床試驗無效，他猜測可能與這一方法無法重塑腫瘤微環境中的免疫反應有關。
不過，陳列平並不認為基於免疫正常化的療法是完美的。目前，抗PD治療對晚期腫瘤的效果基本上在25%—30%左右。對這一療法無效的病人，往往是因為腫瘤微環境中缺少了PD-1或PD-L1。“只有25%-30%的腫瘤採用PD-1/PD-L1通路來抑制免疫反應，而其他腫瘤用了另外的分子通路或機理來逃脫免疫反應的攻擊，對於這些機理我們知之甚少。”在陳列平來看，這說明了日後工作的艱鉅性。他鼓勵年輕的科學家朝著這個方向努力，找到更多這類使腫瘤免疫反應正常化的通路，從而治癒更多腫瘤。
2 腫瘤免疫治療如何解決有效率低問題
除了抗PD療法，Hwu和Jaffee也分別分享了他們對腫瘤免疫療法的最新認識。Hwu介紹了腫瘤免疫耐受的因素。在與免疫系統的長期互相作用中，腫瘤會聰明地利用多種機制來抵抗免疫細胞的殺傷，如PI3K通路及糖酵解通路都參與了相應的過程。抑制腫瘤糖酵解通路，能提高免疫細胞對腫瘤的殺傷力。
“不要吃糖。腫瘤喜歡糖。”Hwu在演講中給了現場的聽眾一個善意而幽默的提醒。
隨著腫瘤遺傳學研究的深入，基於腫瘤基因組特徵的免疫治療也開始引起關注，Jaffee則介紹了在這一領域的進展。研究者發現，具有微衛星不穩定性/DNA錯配修復缺陷（MSI/dMMR）的腫瘤病人，癌細胞內累積了大量沒有得到修復的錯誤DNA。
2017年，美國FDA批准了PD-1抗體——帕博利珠單抗，用於有高度微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復基因缺陷的晚期或轉移性實體腫瘤患者。這是FDA批准的首款不按照腫瘤來源，而直接按生物標誌物就可以使用的抗癌藥物，被認為具有劃時代的意義。
►對話環節的嘉賓，從左到右分別為陳列平、Patrick Hwu、Elizabeth Jaffee、宋文儒和董晨
3 腫瘤免疫新藥的研發：除了Science，應該還有Art
在對話環節，參與的還有清華大學醫學院院長、免疫學研究所所長董晨教授，以及科越醫藥聯合創始人、總裁和研發負責人宋文儒醫生。宋文儒介紹了腫瘤免疫治療的另一重要靶點——CTLA-4。他曾參與開發抗CTLA-4藥物項目，分享了抗CTLA-4藥物開發背後的小故事：當輝瑞的CTLA-4 抗體（Tremelimumab）在黑色素瘤的三期臨床試驗進行了預先設定（pre-specified） 早期的期中分析（interim analysis）後，發現治療組和對照組沒區別，這個項目被宣佈無效。
“現在看來，實際上這是一個錯誤的決定。”宋文儒表示。因為免疫治療的對象是免疫細胞，而不是直接作用於腫瘤細胞。它和傳統殺死腫瘤細胞的藥物在發揮療效時有很大區別。免疫系統的激活需要時間，然後才作用於腫瘤細胞，因此免疫治療往往需要更長時間才能看到療效。
正是看到了輝瑞的CTLA-4 抗體這一特點，當時跨國藥企百時美施貴寶（BMS）進行另外一個CTLA-4 抗體（Ipilimumab）的黑色素瘤三期臨床試驗，重新修改了臨床試驗設計方案，並與美國FDA就藥物審批達成了特殊協議（SPA），比如把End Point（臨床試驗終點）從PFS（無進展生存期）改為OS（總生存期），並且取消了所有的預先設定的期中分析。（注：無進展生存期是指從隨機化到病人出現腫瘤進展或死亡的時間，總生存期是從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。由於多了“出現腫瘤進展”這一節點，前者往往會短於後者。在患者的生存期能充分時，後者被認為是腫瘤臨床試驗最佳的療效終點。）
2011年，施貴寶的Yervoy（抗CTLA-4單抗ipilimumab）獲批，成為第一款獲批的免疫檢查點抑制劑藥品。“如果BMS的這一試驗失敗的話，腫瘤免疫治療可能還會在黑暗中摸索更長的時間。CTLA-4抗體研發使我們學習和摸索出一些免疫治療的獨特臨床研發經驗教訓。”宋文儒說到。
宋文儒對抗PD療法和抗CTLA-4療法兩種治療思路做了個有趣的對比。Ｔ細胞相當於士兵，它可以在戰場（腫瘤部位）見到敵人（腫瘤細胞）後“叛變”，也可以重新被激活來殺腫瘤細胞。淋巴器官中的抗原呈遞細胞（APC）相當於軍隊裡的司令部指揮，選擇和派遣腫瘤特異性T細胞到腫瘤部位去殺腫瘤細胞。簡單講，CTLA-4主要作用在淋巴器官中的司令部，使所有T細胞激活，而PD-1和PD-L1主要作用於周圍腫瘤部位，使腫瘤特異性T細胞激活來殺腫瘤細胞。
相比之下，PD-1、PD-L1的臨床反應比較快，CTLA-4則比較慢。這也可以部分解釋為什麼這兩者合用效果會更好些，但是合用的副作用也更嚴重，目前已臨床應用於黑色素瘤、肺癌、腎癌等。
宋文儒認為，雖然大家肯定感覺CTLA-4不如PD-1靶點好，目前只適用於黑色素瘤，但是抗CTLA-4療法為腫瘤免疫治療帶來了非常重要的一課。在腫瘤免疫新藥的開發中，包含了兩個重要因素，一是Science（科學），一是Art（藝術）。前者包括科學發現如CTLA-4、PD-1等重要分子，這得益於科學研究的進展，非常關鍵。後者則體現在臨床試驗的設計，比如臨床療效評價的改進等。從CTLA-4和PD-1/PD-L1抗體獲批的故事中可以看到，對兩者的合理把握，正是伴隨著人類對疾病和科學認識的不斷深入。
4 腫瘤免疫證處於一個微妙的時機：The End of Beginning
早在一個多世紀前，美國骨科醫生威廉•科利（William Coley）用釀膿鏈球菌感染癌症患者的腫瘤組織，被認為是腫瘤免疫治療理念的雛形。後來化療、放療等療法的相繼出現，免疫治療由於療效不穩定，漸漸淡出了人們的視野。如今，腫瘤免疫治療又火熱起來，被看作是繼手術、放療、化療、靶向治療後抗腫瘤的又一大方法。
腫瘤免疫治療為何能走出低潮？Jaffee認為，這是由於科學家花費了20-30年的時間在基礎領域的耕耘，才讓我們實現用抗體改變信號的方法，激活Ｔ細胞。Hwu也認為，腫瘤免疫治療最早成功的是白介素2（IL-2），這是一種可以刺激Ｔ細胞的蛋白質。雖然用它來治療腫瘤病人不是非常有效，而且帶有毒性，大概只對5%的病人起作用，但這部分人治癒了，這為他們今後努力的方向提供了線索。而陳列平則表示，當他開始從事這方面研究時，腫瘤免疫治療是個相對冷門的領域，“那時候我們可以靜下心來，做好基礎工作，搞清楚這個分子通路正常的生理學功能。”
時下抗PD療法儼然成了抗癌藥物的“明星”靶點。“我聽說現在中國正在進行的臨床試驗就有20多個。假設你是在一名中國醫生，有20種不同的PD-1抗體，同時面對著這麼多種腫瘤，怎麼決定用哪一種？”對話環節主持人、北京生命科學研究所所長王曉東拋出了一個難題。
Hwu笑稱，他會用最便宜的那種，現在全球的疾病負擔還很重，找到每個人都能用得上的有效藥物非常重要。他相信，隨著中國獲批藥物的數量增多，湧入市場，藥價會隨之降低，患者也會因此獲益。而董晨希望則能夠有更多的研究，政府除了對本土研究的支持，也能開放市場，使其他國家的藥企可以投入到中國疾病研究中來。
“我們現在有了一個很好的開頭。雖然我們知道了很多東西，但還有很多未知，等待我們去探討。”陳列平認為，腫瘤免疫治療正處於一個很微妙的時機，他稱之為“the end of beginning”。
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