開皇九年（589年），隋文帝楊堅滅掉南陳後，中國重新實現了統一。在隋文帝的勵精圖治下，隋朝出現了自漢亡後亂世四百年以來未有之繁榮局面，史稱“開皇之治”。然而隋煬帝繼位後，卻一味的橫徵暴斂、窮兵黷武，無盡的勞役和賦稅壓迫得百姓無以為繼，只好紛紛揭竿而起。其中有一支由杜伏威和輔公祏領導的江淮起義軍，勢力頗為強大。
杜伏威是齊郡章丘人，自幼家貧，也不經營謀生之業，只好經常做些穿牆翻壁的行徑以為生。同鄉輔公祏與他是生死之交，多次從其姑家偷羊給杜伏威吃。公祏的姑姑遂心生怨恨，去官府告發了他們，杜伏威和輔公祏只好亡命天涯。兩人逃到了長白山（今山東章丘東北）地區，聚集起了一幫人組成了強盜集團，落草為寇。
江淮一帶隋朝力量還比較強大，杜伏威意識到自己力量還太弱，於是努力尋找機會去聯合和吞併附近的起義軍。當時有海陵賊帥趙破陣一股勢力比較強大，他覺得杜伏威兵少，不把他放眼裡，就派人來讓杜伏威歸順。杜伏威帶著十個將士前去拜見，趙破陣非常高興，當即召集了所有頭目在營帳內盡情痛飲。然而就在賓主盡歡之際，杜伏威突然抽到割下了趙破陣的腦袋，這時又有輔公祏率軍攻打，於是杜伏威軍大獲全勝，之後就收編了他的同夥，勢力逐漸強盛起來。
大業十二年（616年），隋煬帝不顧群臣反對，離開長安前往江都巡幸。江都剛好是杜伏威的勢力範圍，為了保障隋煬帝的安全，隋軍派出大將陳陵前往討伐杜伏威。此時正逢江淮地區鬧饑荒，又因隋煬帝到江都後沉迷聲色、濫用民力，百姓被壓榨的無以為生，紛紛起兵造反。杜伏威則趁此大肆擴張，實力迅速膨脹。
如此一來杜伏威的陣勢反而壓倒了陳陵軍，陳陵見戰局不利，遂閉城不出。於是杜伏威就派人送給了陳陵一套婦女衣裳，並送他外號“陳姥”。這陳陵怒火中燒，立即全軍出戰。杜伏威親自上陣，卻不小心被一隋將射中額頭，當場射得他血流滿面。杜伏威怒髮衝冠，吼道“不殺汝，我終不拔箭。”於是一馬當先衝入敵陣，所向披靡，親手活捉了那個射手，並讓他把自己額頭上的箭拔下來，然後才一刀結果了他。
之後，杜伏威又拿著那個弓箭手的腦袋連殺了幾十個人，頓時隋軍士氣大挫，最終被打得個全軍覆沒，只有陳陵單騎逃回江都去了。在整個隋唐之際，猛人無數，但像杜伏威這般悍勇無畏的，實所罕見。此後，杜伏威不斷擴大戰果，最終成為了江淮地區勢力最為強勁的一支隊伍。
李唐建立後不久，隋末蜂起的各路反王就逐漸的被消滅殆盡了，唯一還能對李唐構成威脅的就是杜伏威的江淮軍了。這讓杜伏威心中十分不安，為免嫌疑，杜索性上書李淵，請求入朝。杜伏威的主動獻忠心讓李淵很是滿意，於是就封他為太子太保，成為了僅次於李淵、李建成、李世民三人的大唐第四號人物。
不久輔公祏發生兵變，奪了江淮軍的領導權，公開反對李唐。叛亂雖然最終被鎮壓了，但杜伏威因是自己的舊部造反，難免受到猜忌，在長安的日子過得如坐針氈。武德七年（624年），杜伏威在長安暴卒，死因不明。據《新唐書》載是杜伏威好長生藥，誤服雲母中毒而死，只怕中毒是有的，但如何中的毒就很難說了。
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