斷腸散、鶴頂紅和七步倒，凡是熟悉武俠小說的人，大都對這幾種毒藥耳熟能詳。現實生活中人們往往談毒色變，而毒素（toxin）也一直是大眾避而遠之的一個詞語。然而，在《漢語大辭典》和《說文解字》中對“毒”的解釋往往與“藥”相關，即所謂“毒藥”。
毒素與藥物就像孿生兄弟一樣緊密相連。過量為“毒”，適量為“藥”。英國著名醫生P. M. Latham就曾經說過“毒物和藥物往往是用於不同用途的同一物質”。我國傳統的中醫學中也有“以毒攻毒”的說法，尤其在治療頑疾和惡疾方面，“毒物”往往能發揮意想不到的奇效。因此，傳統的毒素分子在經過結構修飾，或者控制其用量後，就可以廣泛地應用到臨床上治療多種疾病。例如蛇毒、蠍毒等就可以用來治療神經、心血管系統的疾病。除此之外，在新藥研製中，毒素也可以作為創新藥物的先導化合物使用。
河豚又名魨魚，是有毒魚類中以含劇毒而聞名的一個類群（圖1）。相傳宋代大詩人蘇東坡在江蘇吃到鮮美的河豚後，當即寫下“竹外桃花三兩枝，春江水暖鴨先知。蔞蒿滿地蘆芽短，正是河豚欲上時。”的詩句。可見，在宋元時期，河豚已是士大夫所熟知的珍餚。但河豚所含劇毒要比眼鏡蛇毒毒100倍，是氰化鉀毒性的1250倍，且發毒極快，無有效解毒劑，吃河豚中毒的患者死亡率高達60%。早在明朝李時珍所著《本草綱目》中，就記有“河豚有大毒，味雖珍美，食之殺人”。如果人或者動物誤食了河豚都可能會導致嚴重中毒，甚至死亡。因此，食鮮河豚魚有非常大的危險性，關於河豚的食用方法和食用經驗在我國民間有廣泛的流傳，儘管如此，只要處理不當或稍有疏忽仍然有可能中毒。故嘗此美味者多數會“口水共汗水齊下，食慾與冒險欲俱生”，喜食者甘願以死相拼，以了平生垂涎此美味的夙願，“拼死吃河豚”一說故而廣為流傳。河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）在河豚的卵巢、肝臟、腸、膽囊、精巢、肌肉和皮膚中均有分佈，河豚毒素對人的致死劑量為6~7 mg/kg，但近些年的研究發現，河豚毒素具有重要的開發應用前景。
河豚毒素是發現最早的小分子海洋毒素。早在1894年，Tahare就從河豚的卵中分離純化了一種物質，他把這種物質命名為河豚毒素。1964年，哈佛大學的羅伯特·B. 伍德沃德（Robert B.Woodward）闡明瞭河豚毒素的結構。1970年該結構被X射線晶體學所證實。河豚毒素是一種劇毒的生物鹼類神經毒素，是氨基全氫化喹啉化合物（圖2），通常以“兩性離子”的形式存在，其分子式是C11H17N3O8，分子量是319.3，其粗品為棕黃色粉末，精製品為無定形粉末。河豚毒素在弱酸條件下可溶於水，微溶於濃酸，不溶於無水乙醇、乙醚、苯等有機溶劑。河豚毒素在pH 3~7穩定，在強酸或強鹼條件下不穩定。在乙酸或鹼性水溶液中極易水解，5%氫氧化鉀水溶液中，90~100℃可分解成2-氨基-6-羥甲基-8-羥基喹唑啉，即為黃色結晶的無毒化合物C9鹼，這也是河豚毒素化學檢測法的理論基礎。河豚毒素分子較穩定，一般加工處理難以破壞清除其毒性，需在加熱到220℃以上方可使其分解，熔化變黑。
圖2 河豚毒素的結構
早在1972年日本名古屋大學的Yoshito Kishi等就已經通過化學途徑人工合成了河豚毒素，但路線非常複雜，並沒有很實用的意義。因此，很長一段時間，河豚毒素主要依靠從東方魨屬的內臟中提取。隨著人們對河豚毒素的檢測方法的研究不斷深入，一些高新檢測技術不斷產生，相繼出現了小鼠生物實驗法、熒光法、紫外分光光度法、高效液相色譜法（HPLC）、薄層色譜法（TLC）、氣相色譜-質譜聯用（GC-MS）、液相色譜-質譜聯用（HPLC-MS）、HPLC-MS與LS聯用、免疫學檢測、超臨界流體色譜、毛細管等速電泳、生物傳感器檢測法、固定化草酸氧化酶檢測法、表面增強拉曼光譜等檢測方法。
1. 河豚毒素的生物來源
河豚毒素主要有兩種生物來源：一種是河豚通過攝食渦蟲、紐蟲、海螺等含有河豚毒素的餌料，使河豚毒素在河豚的體內富集；另一種則是與河豚共生的某些細菌有關，這些細菌正是河豚毒素的初級生產者。河豚毒素在河豚體內的分佈是不均衡的，在河豚魚的卵巢和肝臟中比較集中，其次是胃腸道，肌肉和皮膚較少，且河豚內臟含毒量也會隨著季節的不同而有明顯的變化。在產卵期（12月至翌年6月）毒性最強。人們正是利用了河豚毒素在河豚體內的這種分佈和動態的不均衡性實現烹成佳餚，品其美味的夙願。
2. 河豚毒素的致病機制和藥理學研究
河豚毒素分子中的胍胺基和內酯環兩個極性區域是其參與受體結合的重要部位。關於河豚毒素的致病機理，主要表現在：①河豚毒素是高度特異性Na+通道阻滯劑，對神經、心肌、骨骼肌Na+通道均有不同程度影響。②河豚毒素對神經肌肉系統有著重要的影響，可引起中樞神經組織的麻痺，導致個體死亡，對脊髓也有明顯的影響。③河豚毒素對心血管系統的作用表現為血壓下降、心律失常。④對呼吸系統的作用表現為河豚毒素中毒速度對呼吸的抑制影響很大。⑤河豚毒素能夠抑制平滑肌的收縮，可阻止由於神經受到刺激而引起的汗腺分泌，甚至可以抑制胃酸的分泌。
而對於河豚毒素中毒的診斷，一般是先詢問病史，再進行體格檢查。但針對該毒暫時沒有特效解毒劑。因而一般採用綜合對症治療措施進行救治，例如催吐、洗胃、促排、維持呼吸、解毒、去麻痺、補液、中藥治療等。
同樣地，關於河豚毒素的藥理學作用研究也非常的廣泛，主要是通過阻斷可興奮組織的Na
+通道而實現的。河豚毒素具有鎮痛和局部麻醉作用，比杜冷丁稍弱，起效緩慢，但無成癮性，可以作為戒除海洛因成癮的療效藥。河豚毒素能夠阻斷心肌Na+通道，但是對Ca2+、K+通道沒有影響，可有效對抗心室纖顫的發生，河豚毒素中毒可明顯抑制心臟，降低血壓。河豚毒素還能夠預防腎功能衰竭。3. 河豚毒素的臨床應用
過去百餘年對河豚毒素藥理學的充分研究為其臨床應用奠定了堅實的基礎。近年有關河豚毒素的提取、生產以及開發應用的研究範圍都有所拓展。儘管如此，但是將河豚毒素應用在臨床上時的劑量仍較難掌握，劑量太小時可能起不到很好的治療效果，劑量稍大又可能會中毒，因而限制了其在臨床的廣泛使用。目前，河豚毒素在臨床上的應用主要有：①鎮痛，尤其是對一般性神經系統疾病所產生的疼痛起到很好的鎮痛作用。對於晚期癌症患者的止痛效果也非常的明顯，並且不會成癮，雖然起效比較慢但鎮痛持續時間長。②局部麻醉，麻醉效果非常明顯。③用作瘙癢鎮靜劑、呼吸鎮靜劑和尿意鎮靜劑，對冬季皮膚癢、皮炎等可以起到止癢、促進創面痊癒的作用。④解痙，尤其對胃痙攣、破傷風痙攣有特效。⑤戒除海洛因毒癮，且沒有依賴性，效果優於美沙酮。⑥降壓，由於降壓速度很快，所以在臨床上用於搶救高血壓病人。⑦抗心律失常。⑧使血管充血，用來提高性興奮。
4. 河豚毒素的合成
1972年Kishi研究小組首先報道了河豚毒素消旋體的全合成。其合成方法的反合成分析的策略見圖3所示：主要包括醌和丁二烯的Diels-Alder反應，由Beckmann重排引入第一個氮原子，經一系列立體選擇反應，構建起胍體系。雖然該全合成方法現在還不能很好地工業化，但其全合成的方法仍具有重要的化學意義。
圖3 河豚毒素反合成策略及全合成方法
取代醌2與1, 3-丁二烯在Lewis酸催化下首先發生Diels-Alder加成得雙環產物3，之後經過Beckmann重排得乙酰胺取代產物4，然後再立體選擇性還原4，然後在m-CPBA、CAS條件下氧化（經環氧化物）成醚5，氧化5中的羥基並保護為縮酮，另一酮羰基則被還原轉化為乙酰氧取代物6，以SeO2氧化6中烯鍵上的甲基，接著還原為伯醇得7，經形成乙基烯醇醚、立體選擇環氧化、環氧化物開環、乙酰化等一系列官能團轉化得8，再經Baeyer Viliger氧化得環化內酯9，在乙酰氧負離子存在下內酯開環，並形成新的烯醚五元環，內酯羰基跨環反應，消除乙酸酯構建起另一環得化合物10，以OsO4氧化雙鍵為鄰二醇，接著以異亞丙基保護，脫除酰胺末端乙酰基得伯胺11，末端氨基經BrCN取代、H2S加成轉化為硫脲12，對硫脲進行一系列轉變，並脫除異亞丙基保護後得13，最後分別在高碘酸、羥胺作用下形成C—N鍵和原酸酯，便全合成得到河豚毒素1。Isobe及其同事在日本名古屋大學和美國斯坦福大學的J. Du Bois均在2003年報告了河豚毒素的不對稱全合成。這兩種合成方法使用了完全不同的策略，Isobe的路線基於Diels-Alder反應，Du Bois使用C—H鍵活化反應。此後，河豚毒素合成新策略的開發得到了迅速發展。
小百科
（http://jb.yp900.com/jizhenke/jizhenke/jb_5222/wenzhangzhishi.htm）
（1）河豚毒素中毒症狀。
①潛伏期：病情發展快，一般食後半小時至3小時出現症狀。
②首先出現的症狀是劇烈的噁心、嘔吐和腹痛，然後出現腹瀉。
③神經損害：毒素被吸收入血液後，首先引起感覺喪失、痛覺消失、上眼瞼下垂、口唇及四肢麻木，然後肌肉癱瘓、行走困難、共濟失調、呼吸淺而不規則、血壓下降、昏迷不醒、瞳孔散大，最後呼吸麻痺死亡。
（2）河豚毒素中毒急救方法：主要是對症治療。但必須迅速搶救，否則常會造成死亡。
①催吐、洗胃、導瀉，用1%硫酸銅溶液50~100mL催吐；用1∶4000高錳酸鉀液或0.5%活性炭懸液反覆洗胃，口服硫酸鎂導瀉。
②鮮蘆根和鮮橄欖各200 g，洗淨搗丸口服。或鮮蘆根1000 g搗汁內服。
③有條件的靜脈滴注5%葡萄汁生理鹽水500~2500mL。吸氧。1%鹽酸士的寧2 mL肌肉注射，每天3次。
本文摘編自《奧妙化學》編委會編《奧妙化學》一書，內容有刪節。標題為編者所加。
《奧妙化學》
《奧妙化學》編委會編
北京: 科學出版社，2018.6
ISBN 978-7-03-057346-9
雲南大學化學科學與工程學院•藥學院和自然資源藥物化學教育部重點實驗室的多位一線教師在長期教學科研實踐的基礎上，汲取國內外同類教材和書籍的特點，以“有趣的化學，有用的分子”為主線，從化學分子的角度，感悟化學的真諦，並編寫成一本綜合性的化學通識素質教育教材。全書主要包括天然產物、藥物、食品、新能源、高分子材料、毒物、日用保健品和化學品等領域的代表分子共七部分內容，49個分子的相關知識，旨在通過對社會發展和人們生活產生重要影響的分子的精彩介紹，以縱橫捭闔的風格，揭開化學的神秘面紗，展現化學知識、化學的奧妙和魅力。
本書可供化學愛好者和其他專業人員作為擴充化學知識閱讀，也可供從事化學研究和相關工作的人員擴充專業背景知識參考。
一起閱讀科學!
科學出版社│微信ID：sciencepress-cspm
專業品質 學術價值
更多好素材，期待你的來稿
閱讀更多 科學出版社 的文章
