免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中的应用研究进展

免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中的应用研究进展

1.免疫检查点信号通路

CTLA-4 抑制剂是临床最早开展研究的免疫检查点抑制剂。激活细胞毒性 T 淋巴细胞( CTL) 需要 T 细胞受体与 MHC-肽复合物相结合,同时必须通过 CD28 / B7 通路介导的共刺激信号参与。CTLA-4 蛋白与 CD28 竞争性结合B7,对 CTL 的激活产生负向调控作用。CTLA-4 抑制剂能与 CTLA-4 蛋白结合,从而阻断 CTLA-4 的免疫抑制作用,激活 CTL 实现抗肿瘤免疫反应。同样,对于 CTLA-4 蛋白抑制引起的免疫激活亦会导致一系列不良反应,包括肺炎、结肠炎、皮炎、肝炎、内分泌疾病以及神经性病变。

PD-1 受体及其 2 个配体[PD-L1 ( B7-H1 ) 和PD-L2( B7-DC) ]对 T 细胞的激活具有负向调控作用。PD-1 受体属于跨膜蛋白,常表达于 T 细胞、B 细胞、NK T 细胞、激活的单核细胞以及树突细胞( DC) 表面。而 PD-L1 常表达于单核细胞、肺组织、血管内皮细胞、间充质干细胞、角质细胞以及活化的 T 细胞。近一半 NSCLC 患者的癌细胞中亦表达 PD-L1,并且表达量高的患者常常预后较差。肺癌组织的 PD-L1 高表达常常伴随高水平的 T 细胞浸润,这往往意味着具有抗肿瘤效应的 T 细胞耗竭。肺癌细胞则凭借这一点避开免疫系统的监视,免于被清除。这亦并非全无益处: 高水平浸润的淋巴细胞可能有助于将诱导的 T 细胞激活限制于肿瘤微环境中,从而减少系统的免疫相关毒性。当PD-1 受体与其配体相结合后,可通过下调磷脂酰肌醇 3 - 激酶信号通路,减少诸如干扰素 - γ ( IFN-γ) 之类的细胞因子分泌,从而抑制 T 细胞激活。抗 PD-1 的免疫疗法正是通过阻断PD-1 与其配体的相互作用激活 T 细胞,产生免疫应答。

3.免疫检查点抑制剂相关生物标志物

4.小结

肿瘤医学论坛综合整理


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