世界歷史上著名的四大文明古國中，代表兩河流域文明的古巴比倫文明無疑是四大古文明中相對脆弱，政治上最不穩定的古代文明體系。
首先，古代兩河流域的地理環境特性使得兩河流域地區不適宜耕種農作物。這一點對於古代文明社會的穩定是極其不利的。兩河即底格里斯河和幼發拉底河，這兩條河流所形成的肥沃的沖積平原，正是此古文明孕育和發展的地方。兩河形成的沖積平原由於地勢低窪，降水充沛，所以容易導致河水氾濫。氣候乾燥，大量的河水淤積在低窪地裡蒸發，造成了地表沉澱了許多鹽分，使得土壤鹽鹼化的問題十分嚴重。再加上缺乏有效的農業灌溉系統，兩河平原即美索不達米亞平原的大片土地變成了貧瘠的鹽鹼地，許多的古代耕地被棄置。古代文明的興衰很大程度上取決於農業技術的發展。古文明的中心往往是農業文明發達，人口稠密的地區。由於兩河流域平原南部的三角洲地區土地鹽鹼化日趨嚴重，農作物產量下降，兩河文明的中心開始轉移到北部的巴比倫地區。
其次，各民族間戰亂不斷，統治者缺乏對其他民族的有效管控。在早期的蘇美爾文明時期，城邦林立，互相征伐。主要原因是爭奪土地和水源等。在蘇美爾各城邦不斷地混戰內耗中，閃米特人統一了兩河流域，建立了阿卡德王國。為了維護王國的統治，君主薩爾貢也試圖建立一整套維護國家穩定的措施，比如建立了君主集權制，統一度量衡，建立較為完備的行政官僚體系。這套國家體系維持了近兩百年的統治，但由於缺少對地方上勢力的控制，以及軍事上的失利，最後王國被東北部山區的古提人所滅。古提人是屬於哪個種族至今無法考證，但他們卻控制了兩河流域達一個世紀之久，他是否屬於延續了蘇美爾文化的政權也不得而知。不過，驅逐了古提人的烏魯克人確定是蘇美爾文化的代表。在隨之建立的烏爾第三王朝之後，兩河流域迎來了半個多世紀的穩定和強盛。不過隨後，西部的阿摩利人開始不消停地侵擾王國疆域，最終的終結者又是來自東部山區的埃蘭人。兩河流域在烏爾第三王朝分崩離析之後，再次進入分裂的狀態。這次分裂的時間有兩百年之久，城邦間又開始了新一輪的內耗。在巴比倫尼亞的古巴比倫王國在公元前1792年迎來了新的國王，他叫漢謨拉比。著名的《漢謨拉比法典》就是這位國王在位時編撰，並以之命名的古代史上的著名法典。在古巴比倫的漢謨拉比國王的經略下，兩河流域又一次實現了統一，創建了一個從波斯灣到地中海的大帝國。漢謨拉比時期的古巴比倫王國在兩河流域文明史上，特別是他的《漢謨拉比法典》具有里程碑意義。
首都巴比倫尼亞在此後的歷史長河中成為了兩河流域王權的象徵。不過，在漢謨拉比去世之後，繼任的君主們開始遭受了北方和東方入侵者的挑戰。公元前1595年，古巴比倫帝國被鄰國赫梯帝國的鐵蹄蹂躪而終結。不過隨後赫梯人就因國內危機撤軍了，沒有長期盤踞下來。作為古巴比倫的友邦的加喜特人開始在兩河流域重建了政權，史稱加喜特巴比倫。這一政權創紀錄的統治了400年之久，是兩河流域壽命最長的政權。這與加喜特人在文化上完全接受巴比倫的語言和宗教是有很大的關係，為其贏得了統治的巴比倫尼亞的合法性。不過隨之而來的亞述帝國就是徹底的反面教材。加喜特統治後期，北方的亞述帝國開始進攻巴比倫，不過亞述人並沒有很快獲得了兩河流域的統治權，因為在這一時期，神秘的“海上民族”席捲了整個中東地區，終結了中東地區的青銅器文明時代，統治兩河流域的伊辛第二王朝風雨飄搖中搖搖欲墜。亞述人生活在兩河流域北部，由於地理原因，生產鐵礦，木材，因此亞述帝國憑藉著鐵器時代的先進技術，開始了大規模武力擴張，成為了西亞地區的強權。亞述帝國以野蠻征服起家，被征服地區反抗一直沒有停止。公元前626年，迦勒底人建立了新巴比倫王國，在聯合了周邊擺脫殖民統治的米底帝國，滅掉了亞述，瓜分了亞述的疆土。巴比倫恢復了獨立之後，文化上有過一段輝煌的發展，後世稱之為新巴比倫帝國，與前面的古巴比倫相區分開來。在國王尼布甲尼撒二世時期，他多次征討巴勒斯坦地區，和埃及爭奪霸權。在攻破耶路撒冷城之後，將大部分人口擄往巴比倫尼亞，史稱“巴比倫之囚”。對內修築了“空中花園”以取悅自己的夫人米底公主。但至今為止沒有任何遺蹟。由於兩河流域歷代王朝兵戈不止，國內矛盾不斷，兩河流域民族間在語言，文字，宗教等文化上缺乏認同，再加上兩河流域周邊強國林立--埃及，赫梯，波斯等列強環伺，無論是加喜特人，亞述人還是後來的迦勒底人都無法保護好自己的文明。
再次，兩河流域文明缺乏凝聚力，未使各民族間的文明有效整合，形成文化融合和民族融合。縱觀兩河流域文明史，不是在強盛時期濫用武力，就是在虛弱時分裂自立，相互內耗，任人宰割。統治者們在政治體制上對各地方的勢力的管控上缺乏一整套行之有效的制度管理。文化上，宗教，藝術，思想等精神方面的不同使得各民族間融合相對困難。統治者多采用野蠻的武力征服，民族壓迫手段來維護統治，而疏於在思想，哲學，宗教上對於兩河流域地區人民的教化。不過加喜特巴比倫政權存在了近400年，正是在文化上接受了代表兩河流域文明正統的巴比倫文明的語言和宗教，並在政治上讓分裂傾向甚強的蘇美爾和巴比倫諸城邦合為一個整體。
由於上述原因，使得燦爛的兩河流域文明非常容易被尚武的野蠻民族所侵擾，導致文明進程的中斷。
新巴比倫帝國在後期被東方的波斯帝國所吞併，據史料記載，波斯軍隊兵不血刃地佔領了巴比倫尼亞。波斯王子岡比西斯成為了兩河流域的統治者。巴比倫人隨後成為了 外來民族的附庸和奴僕。儘管馬其頓的亞歷山大大帝趕跑了波斯人，並一度想恢復巴比倫文明。但由於其英年早逝，他的繼任者和以後的君主都致力於將巴比倫文明希臘化，巴比倫文明的土壤逐漸荒蕪。隨著朝代的更替，越來越多的外來民族輪番登上兩河流域的政治舞臺，但巴比倫人再也無法成為政治舞臺上的主人。而美索不達米亞平原也成為了乾涸的陸地和沼澤，曾經的輝煌文明也被沙塵掩埋。之後的伊斯蘭王國和伊斯蘭文明的興起，使得兩河流域的古文明逐漸被人遺忘。
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