戰鬥力強大又狡詐異常，這樣的敵手相信誰都會頭痛無比……不過如果面對的是癌症，真是硬著頭皮也要上啊。但是人體內的隊友們，你們能不能給點兒力呢？就算不幫忙也不要幫倒忙啊，這是抗擊外敵不是內戰，搞什麼“天下無人不通癌”呢？
而最讓科學家們咬牙切齒的，莫過於那些裡應外合的人體免疫細胞了。在近期的《自然通訊》上，北卡羅來納大學的研究團隊又報告了它們資敵的新手段：被招募到肺癌微環境中的單核細胞可以大量釋放凝血因子，給癌細胞提供順風車，幫助它們轉移到遠處器官[1]！
癌症轉移的危害，應該不用奇點糕多說了吧……
原本是幫助傷口止血的凝血機制，怎麼就被癌細胞當成轉移的新途徑了呢？這還得說到風風光光的免疫檢查點抑制劑。
第一個被懷疑的肯定是基因方面的因素。不久前奇點糕們介紹過，刷屏頂尖期刊的癌症基因組圖譜（TCGA）計劃：《細胞》超級重磅：十年一劍！26篇頂級論文繪製泛癌圖譜，集科學之力開創癌症研究新世界！ | 科學大發現
外行看熱鬧，內行看門道，這一張張圖譜之中也許藏著的就是抗擊癌症的終極密碼
正是藉助TCGA計劃繪製的圖譜，科學家們發現，肺鱗癌又可以分出四種在基因層面迥異的亞型[3-4]：經典型、基底型、原生型和分泌型，其中分泌型的患者預後相對最差，這引起了北卡羅來納大學研究團隊的關注。
利用TCGA數據庫中的資料，研究團隊逐個分析了分泌型肺鱗癌中測到表達水平升高的403個基因，有兩個基因表達水平升高讓研究人員頗感意外——白細胞抗原CD14和趨化因子CCL2。
CCL2是癌細胞“喊”單核細胞等免疫細胞到腫瘤微環境中的工具，而白細胞抗原CD14恰恰是單核細胞和巨噬細胞表面最常見的標誌物蛋白。事出反常必有妖，這兩個基因表達升高，意味著有大量單核細胞被癌細胞召喚到腫瘤微環境中，它們與患者的預後差脫不了干係。
圖中淺綠色的部分就是CD14表達陽性的細胞，在腫瘤中穿梭不息
小鼠模型上的實驗顯示，切斷趨化因子CCL2的通路之後，肺鱗癌的轉移就大幅減少，看來這些被趨化因子招募來的單核細胞確實不懷好意。到底是什麼原因讓本該調節免疫功能，抑制癌症轉移[5]的單核細胞墮落了呢？
在比較脾臟中固有的“好”單核細胞[6]和本次發現的“壞”單核細胞時，研究團隊發現了一種轉錄水平翻了2.5倍的多肽——F13a1，而它是人體凝血因子FXIII的組成部分。在顯微鏡下，研究人員看到，單核細胞周圍出現了明顯的纖維蛋白交聯，這是凝血因子在出血時，幫助凝血的關鍵步驟。
但這放在癌症微環境中就不妙了，因為狡猾的癌細胞可以抓住機會，藉助交聯的纖維蛋白形成侵入性偽足（invadopodia）[7]，這種偽足是癌細胞能夠攀附到血管，從而轉移到機體其他部位的關鍵性結構[8]，而凝血形成的血栓，又給癌細胞的擴散送來了“順風車”，癌細胞攀上血栓就可以在血管裡一路狂奔啊 ！
別慢慢爬了，兄弟，我這會兒正叫順風車呢~
所以單核細胞分泌的這些凝血因子，簡直是大大的壞了，而且還有研究顯示，凝血因子FXIII會妨礙NK細胞對癌細胞的殺傷，使癌細胞大搖大擺地從腫瘤中擴散出去[9]。因此研究團隊表示，將對相關機制繼續深入探索，從而找到掐斷轉移，改善癌症療效的新藥物[10]。
就算抗癌新藥們兇悍如下山猛虎，如果人體內的隊友，都像單核細胞這樣不遺餘力的幫助對手……想贏癌症真難，真難啊。
有的時候吧，自己超神也帶不動隊友超鬼，但這也看超鬼到什麼程度了，比如隊友16投3中的超鬼，肯定不如關鍵時刻搶到籃板扭頭就跑的某位……
1.Porrello A, Leslie P L, Harrison E B, et al. Factor XIIIA—expressing inflammatory monocytes promote lung squamous cancer through fibrin cross-linking[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1988.
2.Brahmer J, Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(2): 123-135.
3.Wilkerson M D, Yin X, Hoadley K A, et al. Lung squamous cell carcinoma mRNA expression subtypes are reproducible, clinically important and correspond to different normal cell types[J]. Clinical Cancer Research, 2010, 16(19): 4864.
4.Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers[J]. Nature, 2012, 489(7417): 519.
5.Hanna R N, Cekic C, Sag D, et al. Patrolling monocytes control tumor metastasis to the lung[J]. Science, 2015, 350(6263): 985-990.
6.Swirski F K, Nahrendorf M, Etzrodt M, et al. Identification of splenic reservoir monocytes and their deployment to inflammatory sites[J]. Science, 2009, 325(5940): 612-616.
7.Malik G, Knowles L M, Dhir R, et al. Plasma fibronectin promotes lung metastasis by contributions to fibrin clots and tumor cell invasion[J]. Cancer research, 2010, 70(11): 4327-4334.
8.Moshfegh Y, Bravo-Cordero J J, Miskolci V, et al. A Trio–Rac1–Pak1 signalling axis drives invadopodia disassembly[J]. Nature Cell Biology, 2014, 16(6): 571.
9.Palumbo J S, Barney K A, Blevins E A, et al. Factor XIII transglutaminase supports hematogenous tumor cell metastasis through a mechanism dependent on natural killer cell function[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 812-819.
10.https://unclineberger.org/news/immune-cell-aids-lung-cancers-spread
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