公元前60年汉宣帝正式设置西域都护府，此举标志着新疆正式成为中国领土的一部分。不过汉代对西域的治理其实是有两种模式的：公元前48年西汉政府在车师置戊己校尉，其基本职责是屯田积谷。到了汉元帝时期在其地建筑军事壁垒，“地势高敞，人庶昌盛”，称为高昌壁，又称高昌垒。严格意义上汉代对西域的治理分为对汉军屯垦驻守地区采取直接治理的模式；而对原来的西域三十六国则并不纳入和中原一样的郡县直接管辖体系，而是保持其半独立的自治地位，只要服从中央政权的领导，对其内部事务，汉王朝并不会过多过问。
西汉灭亡后新莽、东汉、曹魏、西晋都延续了西汉的西域治理模式，这一时期由汉军屯垦部队驻守的高昌壁甚至由西域都护府转而划归凉州敦煌郡管辖，也就是说这一地区已和中原郡县无异。五胡十六国时代割据凉州的前凉政权牢牢控制着凉州和西域，前凉建兴十五年（327年）戊己校尉赵贞谋叛，前凉王张骏将其擒获，在其地置高昌郡及高昌、田地等县。十六国时期高昌郡先后隶属前凉、前秦、后凉、西凉、北凉五国。439年北魏太武帝拓跋焘灭北凉，北凉王沮渠牧犍的弟弟沮渠无讳料定自己不是北魏的对手，便撤离酒泉，前往高昌，由此开创了高昌北凉政权。460年柔然灭灭高昌北凉沮渠氏，立阚伯周为高昌王，开创了高昌国阚氏汉人王朝。阚伯周死后儿子阚义成继位。之后阚义成的兄长阚首归弑杀阚义成，篡位。不久阚首归被高车王阿伏至罗所杀。后来张孟明、马儒相继为王，被国人弑杀；高昌人推举马儒长史麴嘉为王，这就是阚氏高昌、张氏高昌、马氏高昌、麴氏高昌四代政权，麴氏享国最久。麴嘉王时恹挞伐焉耆，焉耆向高昌麴嘉王求救，麴嘉王派次子为焉耆国王，高昌势力开始壮大。
隋炀帝大业五年（609年）六月御驾亲临张掖，当时的高昌王麴伯雅带领西域二十七国国王佩玉披锦、焚香奏乐、歌舞相迎。龙心大悦的隋炀帝不仅封其为左光禄大夫、车师太守、弁国公，还将戚属宇文氏之女封为华容公主嫁给麴伯雅。隋炀帝如此高看麴伯雅除了奖励他心向中土的诚意外，更重要的是“伊吾、高昌、鄯善并西域门户也。总凑敦煌，是其咽喉之地”——高昌东与河西走廊相连，是西域通向内地的三大门户之一，是丝绸之路中道的必经之地，而在丝绸之路北、中、南三道里中道是最为畅达的。麴伯雅治下的高昌开始扮演中原王朝在西域的利益代言人和耳目角色。
自唐代隋后由于久经战乱的帝国需要休养生息，唐高祖李渊和唐太宗李世民都对西域采取了观望态度。这一时期包括高昌在内的西域诸国频频朝贡于唐并提出寻求保护的呼声，对此唐朝保持着克制的态度——用李世民自己的话说“中国始平，疮痍未复。中国既安，四夷自服”——对他而言：安定中原内地的社会环境，避免重蹈隋亡之祸远比扬威西域重要得多。当魏征提出“不以蛮夷劳弊中国”的观点时李世民欣然接受了：他拒绝了高昌作为唐朝的代表联络安抚西域诸国的计划，驳回了康国提出的举国内属的请求，专心致志于内政建设，一时间出现了“怨女三千出后宫,死囚四百来归狱。外户不闭，道不拾遗”的盛世景象。
事实上李世民从没忽视帝国的西陲，只不过当国力不足之时他选择了蛰伏，正如他在面对突厥颉利可汗时可以低忍辱负重地去求和，但他仅仅只用了三年时间就对突厥展开了全面的战略性报复。然而偏偏有人自不量力地将李世民的隐忍蛰伏视为软弱——这个人就是当时的高昌王麴文泰：麴文泰是隋炀帝时期的高昌王麴伯雅之子，曾于贞观四年(630)偕妻宇文氏朝见唐太宗李世民，李世民赐其妻李姓，预宗亲，封常乐公主。贞观十三年乙毗咄陆可汗统一西突厥，遣吐屯阿史那矩领高昌冠军大将军，监督其国，至此高昌被西突厥控制，麴文泰随即倒向西突厥：不仅不再朝见唐朝，更联合西突厥兵犯伊吾、掠焉耆，壅绝西域商道。李世民下书责问麴文泰并向其索取由中原逃亡其地之人，然而未得回应。李世民终于愤怒了：连称雄北亚的东突厥都灭亡于这位雄主之手，北方各族同上尊号“天可汗”，如今小小的高昌竟敢无视天可汗的权威，是该教训教训了。
贞观十三年（公元639年）李世民任命侯君集为交河道大总管率军出讨高昌。此时的麴文泰打定主意和大唐对抗到底——他表示：‘鹰飞于天，雉窜于蒿，猫游于堂，鼠安于穴，各得其所，岂不快邪！“他还对自己的大臣分析道：自己曾亲自前往长安、洛阳朝见隋、唐两朝天子，如今河西之地不复隋时兴盛，市井萧条。唐军若来，兵少，我们自能抵挡；若是兵多则后勤势必难以为继。从某种程度上而言：麴文泰说的也是事实——尽管此时的大唐王朝正处于贞观之治时期，但就繁荣富庶的程度而言其实尚不及隋朝。问题是麴文泰低估了李世民的决心——高昌遥远的地理位置固然给唐军的后勤补给提供了巨大的难题，然而他似乎忘了类似的问题在当初唐军灭东突厥时也曾出现过，可结果唐军解决了补给的问题并成功消灭了东突厥。贞观十四年唐军兵临碛口，西突厥援军不至，惊惧无计的麴文泰病发身亡。随后其子麴智盛，这位高昌新王继位后第一件事就是向唐军投降。
在处理高昌善后事宜时李世民一向倚重的重臣魏征认为：此地并不出产重要的战略物资，经营此地反而耗费财物，应当仿东突厥旧例——设立羁縻州府：在遵从大唐皇命的前提下可以允许当地保持半独立性。然而这次李世民拒绝了魏征的提议，而是将高昌设为和中原完全一致的郡县管辖体系，这主要是基于两方面因素的考量：其一高昌在西域诸国中是一个特殊的存在——自汉代起这里就是中原汉人移民世代屯垦之地，其风俗习惯和行政体系与中原内地差异不大；其二高昌的地理区位具有极高的战略意义——控制这里可以有效威慑西突厥并重新打通联系西域诸国的丝绸之路。
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