公元前60年漢宣帝正式設置西域都護府，此舉標誌著新疆正式成為中國領土的一部分。不過漢代對西域的治理其實是有兩種模式的：公元前48年西漢政府在車師置戊己校尉，其基本職責是屯田積穀。到了漢元帝時期在其地建築軍事壁壘，“地勢高敞，人庶昌盛”，稱為高昌壁，又稱高昌壘。嚴格意義上漢代對西域的治理分為對漢軍屯墾駐守地區採取直接治理的模式；而對原來的西域三十六國則並不納入和中原一樣的郡縣直接管轄體系，而是保持其半獨立的自治地位，只要服從中央政權的領導，對其內部事務，漢王朝並不會過多過問。
西漢滅亡後新莽、東漢、曹魏、西晉都延續了西漢的西域治理模式，這一時期由漢軍屯墾部隊駐守的高昌壁甚至由西域都護府轉而劃歸涼州敦煌郡管轄，也就是說這一地區已和中原郡縣無異。五胡十六國時代割據涼州的前涼政權牢牢控制著涼州和西域，前涼建興十五年（327年）戊己校尉趙貞謀叛，前涼王張駿將其擒獲，在其地置高昌郡及高昌、田地等縣。十六國時期高昌郡先後隸屬前涼、前秦、後涼、西涼、北涼五國。439年北魏太武帝拓跋燾滅北涼，北涼王沮渠牧犍的弟弟沮渠無諱料定自己不是北魏的對手，便撤離酒泉，前往高昌，由此開創了高昌北涼政權。460年柔然滅滅高昌北涼沮渠氏，立闞伯周為高昌王，開創了高昌國闞氏漢人王朝。闞伯周死後兒子闞義成繼位。之後闞義成的兄長闞首歸弒殺闞義成，篡位。不久闞首歸被高車王阿伏至羅所殺。後來張孟明、馬儒相繼為王，被國人弒殺；高昌人推舉馬儒長史麴嘉為王，這就是闞氏高昌、張氏高昌、馬氏高昌、麴氏高昌四代政權，麴氏享國最久。麴嘉王時懨撻伐焉耆，焉耆向高昌麴嘉王求救，麴嘉王派次子為焉耆國王，高昌勢力開始壯大。
隋煬帝大業五年（609年）六月御駕親臨張掖，當時的高昌王麴伯雅帶領西域二十七國國王佩玉披錦、焚香奏樂、歌舞相迎。龍心大悅的隋煬帝不僅封其為左光祿大夫、車師太守、弁國公，還將戚屬宇文氏之女封為華容公主嫁給麴伯雅。隋煬帝如此高看麴伯雅除了獎勵他心向中土的誠意外，更重要的是“伊吾、高昌、鄯善並西域門戶也。總湊敦煌，是其咽喉之地”——高昌東與河西走廊相連，是西域通向內地的三大門戶之一，是絲綢之路中道的必經之地，而在絲綢之路北、中、南三道里中道是最為暢達的。麴伯雅治下的高昌開始扮演中原王朝在西域的利益代言人和耳目角色。
自唐代隋後由於久經戰亂的帝國需要休養生息，唐高祖李淵和唐太宗李世民都對西域採取了觀望態度。這一時期包括高昌在內的西域諸國頻頻朝貢於唐並提出尋求保護的呼聲，對此唐朝保持著剋制的態度——用李世民自己的話說“中國始平，瘡痍未復。中國既安，四夷自服”——對他而言：安定中原內地的社會環境，避免重蹈隋亡之禍遠比揚威西域重要得多。當魏徵提出“不以蠻夷勞弊中國”的觀點時李世民欣然接受了：他拒絕了高昌作為唐朝的代表聯絡安撫西域諸國的計劃，駁回了康國提出的舉國內屬的請求，專心致志於內政建設，一時間出現了“怨女三千出後宮,死囚四百來歸獄。外戶不閉，道不拾遺”的盛世景象。
事實上李世民從沒忽視帝國的西陲，只不過當國力不足之時他選擇了蟄伏，正如他在面對突厥頡利可汗時可以低忍辱負重地去求和，但他僅僅只用了三年時間就對突厥展開了全面的戰略性報復。然而偏偏有人自不量力地將李世民的隱忍蟄伏視為軟弱——這個人就是當時的高昌王麴文泰：麴文泰是隋煬帝時期的高昌王麴伯雅之子，曾於貞觀四年(630)偕妻宇文氏朝見唐太宗李世民，李世民賜其妻李姓，預宗親，封常樂公主。貞觀十三年乙毗咄陸可汗統一西突厥，遣吐屯阿史那矩領高昌冠軍大將軍，監督其國，至此高昌被西突厥控制，麴文泰隨即倒向西突厥：不僅不再朝見唐朝，更聯合西突厥兵犯伊吾、掠焉耆，壅絕西域商道。李世民下書責問麴文泰並向其索取由中原逃亡其地之人，然而未得回應。李世民終於憤怒了：連稱雄北亞的東突厥都滅亡於這位雄主之手，北方各族同上尊號“天可汗”，如今小小的高昌竟敢無視天可汗的權威，是該教訓教訓了。
貞觀十三年（公元639年）李世民任命侯君集為交河道大總管率軍出討高昌。此時的麴文泰打定主意和大唐對抗到底——他表示：‘鷹飛於天，雉竄於蒿，貓遊於堂，鼠安於穴，各得其所，豈不快邪！“他還對自己的大臣分析道：自己曾親自前往長安、洛陽朝見隋、唐兩朝天子，如今河西之地不復隋時興盛，市井蕭條。唐軍若來，兵少，我們自能抵擋；若是兵多則後勤勢必難以為繼。從某種程度上而言：麴文泰說的也是事實——儘管此時的大唐王朝正處於貞觀之治時期，但就繁榮富庶的程度而言其實尚不及隋朝。問題是麴文泰低估了李世民的決心——高昌遙遠的地理位置固然給唐軍的後勤補給提供了巨大的難題，然而他似乎忘了類似的問題在當初唐軍滅東突厥時也曾出現過，可結果唐軍解決了補給的問題併成功消滅了東突厥。貞觀十四年唐軍兵臨磧口，西突厥援軍不至，驚懼無計的麴文泰病發身亡。隨後其子麴智盛，這位高昌新王繼位後第一件事就是向唐軍投降。
在處理高昌善後事宜時李世民一向倚重的重臣魏徵認為：此地並不出產重要的戰略物資，經營此地反而耗費財物，應當仿東突厥舊例——設立羈縻州府：在遵從大唐皇命的前提下可以允許當地保持半獨立性。然而這次李世民拒絕了魏徵的提議，而是將高昌設為和中原完全一致的郡縣管轄體系，這主要是基於兩方面因素的考量：其一高昌在西域諸國中是一個特殊的存在——自漢代起這裡就是中原漢人移民世代屯墾之地，其風俗習慣和行政體系與中原內地差異不大；其二高昌的地理區位具有極高的戰略意義——控制這裡可以有效威懾西突厥並重新打通聯繫西域諸國的絲綢之路。
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