自然流產是指妊娠不足28周，胎兒體重不足1000g的非意願性流產，而自然流產連續發生3次或3次以上的稱為複發性流產或反覆自然流產，發病率為0.5%～2.0%。目前針對複發性流產的研究，仍主要集中在女性方面，包括遺傳因素、解剖學異常、內分泌紊亂、生殖道感染和免疫因素等。但妊娠是男女兩性配子的結合，男方的異常也會影響妊娠的結局，且與男性有關的複發性流產主要發生在妊娠早期。隨著研究的不斷深入，男方因素造成複發性流產的比例逐漸升高。

複發性流產男方常見的病因

1. 遺傳因素

精子的生成受染色體和多種基因的調控，這些染色體或基因的異常可能影響到精子的發生和發育，最終決定胚胎的質量和結局。影響複發性流產常見的男方遺傳因素包括染色體的數目異常、染色體的結構異常、基因突變、精子DNA損傷。

1.1 染色體的數目異常

染色體數目異常通常指染色體為非整倍體，染色體數目多於或少於46條，通常由於染色體不分離或染色體後期延遲。在能存活的子代中有額外染色體，而這些個體都具有明顯的異常，最常見的包括唐氏綜合徵（即21-三體綜合徵）(發生率為1/600)，克氏綜合徵(47，XXY，發生率為1/2000)。這些男性大部分都有明顯的生育低下或不育，以及導致一半或更高的流產。

1.2 染色體的結構異常

染色體結構異常是由於染色體斷裂、丟失和不當重組造成的，其中易位最為常見。研究結果顯示，高流產率與男性攜帶異常核型密切相關，帶有染色體相互易位的男性造成流產的概率為61.1%，其中羅伯遜易位佔36.4%，倒位引起流產的概率佔28%～42.9%。平衡易位由相互易位、羅伯遜易位和倒位組成。由於平衡易位攜帶者可以沒有重要遺傳物質的丟失或增加，其表型可以無明顯異常，但生殖細胞在減數分裂時產生不平衡的配子，可以導致生精阻滯或複發性流產的發生。染色體斷裂點的大小和位置是發生流產的關鍵，在易位中，斷裂點發生並非隨機，特別是在有流產病史的夫婦中。

1.3 基因突變

基因突變是指基因在結構上發生鹼基對組成或排列的改變。基因的穩定性是相對的，一定條件下基因可以從原來的存在形式改變成新的存在形式，這可能是單一的點突變導致的某一種氨基酸的改變，也可能是缺失、插入或者易位等。

①Y染色體微缺失 Y染色體微缺失是引起男性不育的主要原因之一，主要發現於Y染色體長臂上。雖然Y染色體長度變異是否增加自然流產幾率仍存在爭議，但越來越多的報道提示，染色體長度變異具有遺傳效應且與流產有關。Y染色體微缺失不但是精子發生障礙的一個原因，而且可能影響女方的妊娠過程。

②遺傳性易栓症相關基因 遺傳性易栓症相關基因包括MTHFRC677T、凝血因子VG1691A和凝血酶原ⅡG20210A等，這類基因發生突變，可造成持續高凝及血栓形成傾向，從而導致自然流產，但在不同地域及人群，其與複發性流產的相關性存在一定差異。

③人類白細胞抗原G(HLA-G)多態性 胚胎的基因遺傳一半來自父親，在子宮環境內的發育類似於一個半異體移植體，因此胎兒可能受到母體免疫系統排斥，而非保護，而最重要的免疫因素之一就是HLA-G。HLA-G是在蛻膜中胚胎滋養細胞上高度表達的一種非經典HLA-I類抗原。Aldrich等研究表明，無論父方或母方攜帶等位基因HLA-G*0104或HLA-G*0105N均與複發性流產有關，而且在發生≥5次的自然流產者中，兩者出現的頻率明顯高於只發生3次自然流產者。

④精子DNA損傷 常規精液分析能夠從精子濃度、活力和形態等方面反映精液質量，但在精子功能評價方面的價值有限，不能直接反映精子受精能力和對胚胎髮育的影響。精子DNA的完整性對胚胎的發育和種族的繁衍具有重要意義。精子核DNA斷裂或片段化對妊娠具有不良的影響，DNA損傷已經成為具有正常形態精子獲得成功妊娠的主要障礙，與不良生育結果有關。精子DNA損傷水平≥30%時難以取得自然妊娠，還與IVF和ICSI後的胚胎丟失率明顯升高相關。精子DNA損傷是多因素共同作用的結果，主要包括年齡、環境汙染、生活方式等。這些因素可導致活性氧水平升高，造成精子DNA損傷，組蛋白修飾異常，魚精蛋白缺陷，生成異常精子和缺陷染色質，導致胚胎異常。

2. 免疫因素

免疫型複發性流產可分為自身免疫型複發性流產和同種免疫型複發性流產兩大類。自身免疫型複發性流產主要由抗磷脂抗體導致，而在複發性流產發病中佔最大比例的是同種免疫型複發性流產，即同一種屬之間針對不同的抗原成分發生的免疫反應，類似於臨床上的同種移植排斥反應。約50%找不到明確病因的複發性流產患者屬於這個類別，又稱為原因不明性複發性流產。其中封閉抗體缺乏佔了病因構成的大部分(31.7%)，而且可能是原發性流產和繼發性流產的共同病因。此外，精漿免疫抑制物質、抗精子抗體及其他一些免疫因素也可能參與了自然流產的過程。

3. 感染因素

男性感染的細菌、病毒、原蟲、沙眼衣原體可以感染女性，並對子宮內膜產生有害的炎症反應及免疫系統反應，損害生長中的胚胎或干擾胚胎植入，也可能干擾自體免疫系統保護胚胎的調節機制，導致流產的發生。雖然複發性流產與感染相關，但沒有證據說明任何類型的感染可導致複發性流產。理論上，如果由感染導致複發性流產，相關的病原體需要長期存在於生殖道。弓形蟲、風疹、鉅細胞病毒、皰疹病毒和李斯特菌感染均不符合上述條件，多數情況下，由於在原發感染時產生抗體，複發性感染的致病性降低，很難再次由感染導致複發性流產。TORCH病原體(包括弓形體、風疹病毒、鉅細胞病毒、單純皰疹病毒)和其他病原體如梅毒螺旋體等感染與複發性流產發生無關。

4. 精子質量

精子質量與複發性流產的關係研究尚存在爭議。Zidi-Jrah等通過對比複發性流產男性與正常生育男性的精液常規、精子DNA完整性、染色質凝聚度、精子非整倍體率等參數，發現胚胎丟失組正常精子形態百分率、精子活力、精子DFI、染色質凝聚度均較低，而精子非整倍體率較高，證明精液質量差容易導致胚胎丟失。李兵等也發現精子質量相對較差與複發性流產發生相關，對於評價複發性流產精液因素具有一定的意義，但需要綜合分析，特異性不夠。但也有多項研究表明，精液常規參數(包括濃度、活動率、畸形率)與複發性流產無明顯關係。

5. 其他因素

①年齡 成年男性隨著年齡的增加，生育能力也逐步下降，睪丸內非典型精原細胞、異常精子細胞、生精小管間質纖維化、未成熟生殖細胞脫落均有增加，導致精子質量下降、受孕率降低、流產率增加、子代常染色體區域顯性遺傳疾病及胎兒死亡率增加。

②生活環境

③不良生活方式 妊娠失敗相關的不良生活習慣包括：精神心理壓力過大；生活作息不規律，如經常夜班、熬夜、缺乏睡眠；肥胖、缺乏運動或運動過於劇烈者；衣著，如內衣過緊、內衣更換不及時、穿著過多局部溫度升高；吸菸、酗酒、飲咖啡等。這些因素可能通過影響精子質量或精子基因而導致複發性流產。

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