天花是最古老的传染病之一，历史记载的第一个天花病例，是古埃及法老拉美西斯五世。历史上受到天花感染的王族，除了古埃及的拉美西斯五世之外，死于天花的国家元首还包括：中国清朝的顺治帝、英格兰的玛丽二世、法国的路易十五和俄罗斯的彼得二世等等。曾患天花而庆幸痊愈的国家元首包括：中国清朝的康熙帝（康麻子）、英格兰的伊丽莎白一世、苏联主席斯大林和美国总统华盛顿、林肯等。
来自白山黑水的爱新觉罗家族，对天花有着恐怖的黑色记忆。 皇太极在位时期（1627一1643）是后金对明朝战争的关键时期，然而，皇太极主动发起战争，一般都是九月至次年三月，而四月至八月，往往按兵不动。 这种打仗的节奏，到底隐藏着什么秘密？ 原来，满洲人害怕天花。天花病毒性喜炎热，通常在夏季流行，冬季很少传染，故而，满洲人避开夏季，选在冬季用兵。 如果万不得已要在夏季出征，皇太极也会硬着头皮派兵，但这时派出的将领大多是出过痘的人。这些人身体中有了免疫力，不会再感染天花。
顺治的第三子玄烨，命大，出疹而不殆，去鬼门关走了一遭而痊愈，获得天花免疫力，于是被立为皇位继承人，天花差点改变了大清甚至中国近现代历史或版图！
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灭绝印第安人的天花被史学家称为“人类史上最大的种族灭绝”的事件，不是靠枪炮实现的，而是靠天花实现的。1521年，当西班牙的军队围攻阿兹特克人的首都时，他们遇到了顽强的抵抗，进攻一次次被击退。起初的入侵者凭借火枪攻击阿兹特克人取得胜利，但因为人数较少，阿兹特克不久就占据了优势，将西班牙人驱离出城，入侵者落下的各类物件被阿兹特克人当作战利品。不巧的是，其中一些物品，比如毛毯等，可能包含一些残存的天花病毒，引发了阿兹特克人的感染。这场战役的统帅以及许多士兵遭遇天花而亡。 这一历史不久也在西班牙人入侵印加帝国时重演。印加帝国国王忽然死于天花，来不及选定合法继承人，帝国统治摇摇欲坠。西班牙人皮萨罗顺势率军攻陷了这个帝国。
殖民者很快意识到天花是一种有力武器，很多资料记载了殖民者故意向印第安人传播天花的丑行。例如，英国人在加拿大无法推进时，就与印第安人议和，把天花病人沾染过的枕头、被子作为礼物送给印第安人。随后，由欧洲传来的流感，疟疾，霍乱等病也接踵而至。
旧大陆有漫长的家畜饲养史，拥有和多种病原体“斗争”的经验，获得了一定的免疫力；而新大陆几乎没有什么像样的家畜，因此不但面对旧大陆疾病不堪一击，甚至拿不出像样的疾病反攻（唯一可能来自新大陆的传染性疾病是梅毒）。
15世纪末，欧洲人踏上美洲大陆时，这里居住约3000万原住民，约100年后，原住民人口剩下不到100万人。如果没有天花，西方人还是会征服美洲，但遭遇的抵抗绝对会强烈很多，不可能靠2000多人的探险队就征服美洲，16世纪对印第安人的病毒袭击，是史上最大规模的生化战争，也是美洲印第安人的血泪史。
中世纪的印第安营地
天花刚开始也许只是家畜身上一种相对无害的痘病毒，经过逐渐进化和适应后才形成了天花这种人类疾病。而在往后，人们逐渐发现了类似牛痘感染人类的偶然情况。天花这种致命的适应过程可能发生在人类进入农业时代之后，人们开始驯养新的动物，并和动物生活在一起，而且常常就在同一所房。天花也可能起源于人类与野生动物的接触，这就像今天中非地区的少数人被猴痘感染一样。
常见的病毒是大天花病毒，大天花是天花的一种，也是痘病毒的一种。除大天花外天花还分为中天花和小天花。大天花、中天花和小天花的病症完全相同，传染方式也一模一样。它们的区别在于感染大天花的患者大约75%都会死亡，中天花的致命率约为30%，而感染小天花的只有5%有生命危险。
天花病传播速度快，而且是通过空气传播。带病毒者在感染后1周内最具传染性，因为其唾液中含有最大量的天花病毒，但是直到病人结疤前，天花还是可能传染。感染后会有典型的天花红疹明显地分布在脸部、手臂和腿部。在发疹的初期，还会有淡红色的块状面积伴随疹子而出现。病灶在几天之后开始化脓，直到第2个星期开始结痂。接下来的3-4周慢慢发展成疥癣，然后慢慢剥落。大天花症状爆发性感染患者通常在3到5天内就会死亡，其致死原因一般为无法控制的毒血症，或大出血。
正在接种疫苗的婴儿
1766年，英国人爱德华·琴纳，听说挤奶工受到牛痘的感染，再也没有得过天花病。后来他让一个8岁儿童接种了牛痘，3天之后，这个男孩奇迹般获得了免疫能力，于是就验证了牛痘确实可以预防天花。牛痘接种法的时候，中国所谓的康乾盛世正好落幕。但是，在预防天花方面，这个大清仍然保持与世界接轨。 1805年，也就是牛痘接种法诞生的第十个年头，一个葡萄牙医生将牛痘法传到澳门，东印度公司的船医皮尔逊进而将之带到广州，于是中国开始种牛痘。
世界范围内，1967年，全球进行了最后一次大规模消灭天花的活动。1980年5月，世界卫生组织宣布人类成功消灭天花。迄今为止，天花是人类通过自己的努力，用疫苗消灭的唯一传染病。从公元前1145年拉美西斯五世之死，到1980年天花被宣布根除，这一曾经让人类恐惧的传染病，在历史上肆虐了3000多年后终于宣布从地球上消失！（美俄生化武器实验室不算）
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天花的灭亡，是疫苗产业的开端，之后疫苗产业迅速发展。天花也增强人类消灭传染病的信心，推动医学的发展。