撰文 | 十一月
導讀
在2020年4月，Nature Genetics共發表10篇文章，其中包括2篇Letter，5篇Articles以及3篇Analysis。主要內容是關於尋找肺腺癌發生腦轉移的驅動因素、DNA甲基化在造血幹細胞譜系中的變化、T細胞急性淋巴細胞白血病的三維染色質景觀、探究屈光不正和近視的新基因和相關分子機制等內容。
一
美國Broad研究所Priscilla K. Brastianos與Dana-Farber癌症研究所Scott L. Carter研究組聯合發文，對肺腺癌腦轉移患者與原發性肺腺癌患者的樣品進行全外顯子基因組測序，對比找出其中可能的腦轉移驅動因素，文章題為Genomic characterization of human brain metastases identifies drivers of metastatic lung adenocarcinoma，通過腦轉移瘤的基因組特徵確定了肺腺癌轉移的驅動因素。肺腺癌（Lung adenocarcinoma）患者中在診斷的時約有30%的病人出現腦轉移的現象，而50%的病人在隨後也會發展為腦轉移的情況。但是對肺腺癌腦轉移的患者的治療方案和治療藥物非常有限，而肺腺癌腦轉移後常常會導致患者的死亡。這使得集中精力進行腦轉移驅動因素的基因組學研究並進一步確定治療靶點變得非常迫切。為了鑑定出促進腦轉移的因子，作者們對73個肺腺癌腦轉移患者與503個原發性肺腺癌患者的樣品進行對比，發現在肺腺癌腦轉移患者中存在一些基因拷貝數明顯增多的現象，這些基因拷貝數增加的比例超過十倍之多，其中包括MYC、YAP1以及MMP13。除此之外，CDKN2A/B基因中出現缺失的比例也高出一倍。通過對病人來源的外植體小鼠模型進行實驗分析後發現，過表達MYC、YAP1或者MMP13的確會促進肺腺癌向腦部的轉移。這些結果對於尋找肺腺癌腦轉移的驅動因素、確定治療靶點提供了重要的參考思路，同時也為其他的轉移性腫瘤提供了尋找和揭示未知轉移驅動因素的實驗方案。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0592-7
二
美國紐約基因組中心Dan A. Landau研究組發文題為DNA methylation disruption reshapes the hematopoietic differentiation landscape，發現DNA甲基化的破壞會重塑造血幹細胞譜系分化的表觀遺傳修飾景觀。涉及到DNA甲基化相關的基因突變常常會在血液系統惡性腫瘤中出現。對小鼠的造血幹細胞和祖細胞進行單細胞測序後，作者們發現這些突變的存在破壞了造血幹細胞譜系的分化，在Tet2或Dnmt3a缺失後紅系和髓系祖細胞發生頻率發生了相反的變化。值得注意的是，這些變化可以追溯到未發生命運呈遞的造血幹細胞的轉錄選擇。總的來說，DNA甲基化塑造了造血幹細胞分化的表觀遺傳景觀，並支持通過全基因水平轉錄因子結合基序上CpG富集現象會引發DNA甲基化修飾的改變最終導致分化的方向的轉換的分子機制模型。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0595-4
三
美國紐約大學醫學院Iannis Aifantis和Aristotelis Tsirigos研究組合作發文題為Three-dimensional chromatin landscapes in T cell acute lymphoblastic leukemia，揭開了T細胞急性淋巴細胞白血病的三維染色質景觀。三維染色質差異會影響拓撲關聯結構域（Topologically associating domains,TADs）的完整性，同時重新連接特異性的增強子-啟動子的相互作用會影響基因表達並最終導致人類疾病的發生。在本研究中，作者們使用人類T細胞急性淋巴細胞白血病的樣品進行三維染色質結構的研究，並檢測對於不同藥物處理的動態響應變化。通過整合原位Hi-C、RNA-seq以及CTCF ChIP-seq的數據，作者們對T細胞急性淋巴細胞白血病人樣品中的TAD內部相互作用以及TAD邊界的絕緣隔離進行了研究。該研究發現CTCF介導的隔離缺失導致的TAD融合事件的發生，使得MYC啟動子與遠端的超級增強子能夠發生直接相互作用。此外，研究數據還表明，針對致癌信號轉導或表觀遺傳調控的小分子抑制劑可以改變白血病中發現的特定三維相互作用。
該研究是本期Nature Genetics封面文章，封面圖像描繪了白血病細胞中三維染色體景觀的創建，確定了TAD融合和分離事件促進致癌基因的激活和腫瘤抑制基因的沉默，強調了三維染色質結構對人類急性白血病的影響的複雜性和動態性。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0602-9
四
英國倫敦國王學院Pirro G. Hysi（同時也是第一作者）研究組發文題為Meta-analysis of 542,934 subjects of European ancestry identifies new genes and mechanisms predisposing to refractive error and myopia，對542,934名歐洲血統的受試者進行薈萃分析，揭示了導致屈光不正和近視的新基因和相關分子機制。屈光不正特別是近視眼，是全世界眼科疾病發病率和致殘率高的主要原因。基因調查可以提高對導致眼睛發育異常和視力受損的分子機制的瞭解。作者們對涉及542,934名歐洲參與者的GWAS（Genome-wide association studies）信息進行了薈萃分析，確定了336個與屈光不正相關的新基因位點。總的來說，所有相關的遺傳變異解釋了18.4%的遺傳可能性，同時進一步提高了近視預測的準確性。作者們的研究結果表明，屈光不正在遺傳上並不均勻，是由參與眼睛各個解剖結構發育的基因引起的。此外，本研究表明，控制晝夜節律和色素沉著的遺傳因素也參與了近視和屈光不正的發展。這些結果可為未來屈光不正的預測和個性化近視預防策略的開發提供依據。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0599-0
五
美國杜克大學Kris C. Wood和法國巴黎大學Alexandre Puissant 研究組合作發文題為Using antagonistic pleiotropy to design a chemotherapy-induced evolutionary trap to target drug resistance in cancer，利用藥物誘導產生的拮抗性多效設計進化陷阱，選擇性地針對癌症細胞中產生的耐藥性。細胞群體一般通過局部的選擇性獲得對於環境特異性的適應，並將整個種群引入適應性的最大化。然而，快速變化的環境可能會使得群體應接不暇，導致獲得的適應性轉變變為適應不良，導致進化陷阱。癌症細胞很容易產生耐藥性，但是可能會對進化陷阱非常敏感。因此，作者們希望通過建立進化陷阱，針對性地抑制如急性髓性白血病等疾病的抗藥性。作者們鑑定發現PRC2-NSD2/3介導的MYC調節軸可以作為藥物誘導的拮抗性多效通路。通過對於急性髓性白血病的不同細胞系外植體的實驗，作者們發現由該拮抗性多效通路的獲得的耐藥性可以作為對於急性髓性白血病抗藥性的進化陷阱。該實驗方案為其他多種癌症的抗藥性問題的解決提供了參考思路。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0590-9
六
美國賓夕法尼亞大學Kenneth S. Zaret研究組發文題為Gene network transitions in embryos depend upon interactions between a pioneer transcription factor and core histones，揭開了先鋒轉錄因子與核心組蛋白之間的相互作用對胚胎髮育過程中基因網絡變化過程的影響。在胚胎髮育過程和其他的細胞命運變化過程中都涉及到轉錄因子排列組合發揮作用。在細胞命運變化過程中發揮作用的轉錄因子包括先鋒因子，這些因子能夠掃描和靶向核小體DNA通過打開局部染色質結構起始相關轉錄事件的發生。但是一直以來大家對於分子與核小體之間的相互作用是如何打開染色質區域的還很不清楚。作者們在進化上保守的先鋒因子FOXA中發現了一個短的α-螺旋結構，在體外能夠與核心組蛋白相互作用並促進染色質結構的開啟。進一步地，作者們發現此結構域參與到了小鼠胚胎正常發育過程中染色質打開的過程。總的來說，該工作揭開了先鋒因子通過和核心組蛋白相互作用促進局部染色質的開放，確保發育和遺傳過程的正常發生。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0591-8
七
廣州大學孔凡江/劉寶輝研究組、中科院遺傳發育研究所田誌喜研究組、武漢理工袁曉輝研究組與塔斯馬尼亞大學James L. Weller研究組合作發文題為Stepwise selection on homeologous PRR genes controlling flowering and maturity during soybean domestication的研究論文，詳細點評內容參加BioArt植物相關內容（Nature Genetics | 廣州大學孔凡江/劉寶輝團隊揭示大豆馴化過程中開花的進化和選擇機制 ）。植物物候的適應性變化通常被認為是馴化的一個特徵，這種特徵將現代作物與其野生祖先區分開來，但很少有詳細的證據支持這一觀點。大豆是一種重要的豆科作物，其開花時間的變化在已馴化的種質中具有很好的特徵，是現代生產的關鍵，但其在馴化過程中的重要性尚不清楚。在本研究中，作者們確定了兩個同源的偽應答調節基因，Tof12和Tof11，對古代開花時間適應的順序貢獻，並證明它們對於長時間光週期下延遲開花的作用。結果表明，在大豆馴化過程中，Tof12依賴的成熟加速伴隨著休眠和種子擴散的減少，這可能導致早期作物向高緯度擴展。該研究完善了長日照條件下大豆光週期的分子調控網絡，闡明瞭大豆適應高緯度生態環境的遺傳基礎；同時該研究有助於更好地理解作物進化的早期階段，將幫助識別馴化過程中丟失的功能變異，並對未來作物的改良提供了重要遺傳證據。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0604-7
八
MDD Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium組織與Na Cai 研究組合作發文題為Minimal phenotyping yields genome-wide association signals of low specificity for major depression，通過最小表型產生的全基因組關聯分析信號對重度抑鬱症表現出低特異性。最小表型指的是依賴於使用少量的自我報告項目進行疾病病例識別，該方式越來越多地在全基因組關聯研究(GWAS)中使用。該文章中對最小表型定義出的抑鬱症和嚴格定義的重度抑鬱中之間的基因結構的不同進行了比較，作者們發現前者表型衍生的遺傳可能性比較低，而且不能用病例表型更溫和以及基因組比例更高所解釋。作者們的評估結果表明，依賴最小表型的結果可能會對重度抑鬱症的遺傳結構產生偏見，並妨礙識別重度抑鬱症相關的特異性途徑的能力。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0594-5
九
美國華盛頓大學醫學院Malachi Griffith和Obi L. Griffith研究組以及Variant Interpretation for Cancer Consortium合作發文題為A harmonized meta-knowledgebase of clinical interpretations of somatic genomic variants in cancer，共同建立了一個在癌症中協調發揮作用並對體細胞基因組變異在臨床方面進行全面註解的數據庫。精準腫瘤學依賴於對基因組變異的準確發現和解釋，從而實現個體化診斷、預後和治療選擇。作者們發現六種重要的體細胞癌症基因變異數據庫在內容、結構和支持主要文獻方面高度不同，這對於在臨床環境中評估變異體會有不利影響。為此，作者們開發了一個更大的框架來協調不同數據庫之間的註解內容，產生了一個包含12,856種總註解的知識庫。由於此數據庫建立，作者們證明了不同基因變異、疾病和藥物之間的資源重疊方面取得了巨大的進展，同時對潛在的臨床意義進行了協調性、綜合性的解釋。
作者們的整合和分析工作闡明瞭開放、互操作共享不同解釋數據的必要性，同時作者們還提供了一個免費的網站(search.cancervariants.org)來幫助大家使用和檢索這些數據庫中的內容。原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0603-8
十
丹麥奧爾胡斯大學Doug Speed研究組發文題為Evaluating and improving heritability models using summary statistics，旨在希望通過利用綜合統計評價和改進遺傳力模型。目前，關於遺傳力在基因組中是如何變化的最佳模型的建立存在諸多爭論。作者們提供了一個統計分析的框架來評估遺傳力模型，在其中使用來自全基因組關聯研究的彙總統計結果。作者們提出了一種新的模型可能性，可以從全基因組關聯研究的彙總統計數據和高度複雜的遺傳力模型中計算出來。同時作者們發現有力的證據表明，全基因組性狀的陰性選擇包括身高、血壓和大學學歷，並且選擇的影響在功能類別內（如編碼SNP和啟動子區域）更強。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41588-020-0600-y
