癌蛋白通過影響細胞生長、增殖和死亡等信號通路，促進細胞向腫瘤轉化。近年來，隨著高通量測序技術的發展，對癌蛋白的生理學功能研究逐漸深入，2020年4月27日，加州大學舊金山分校的海倫·迪勒家庭綜合癌症中心的Frank McCormick教授和Pau Castel博士後
在《Nature Reviews Cancer》雜誌綜述了癌蛋白的遺傳學、信號傳導和致病機理癌蛋白的雙重身份——癌症和先天性疾病的驅動因素。
The duality of human oncoproteins: drivers of cancer and congenital disorders
腫瘤生物學中最根本的挑戰之一是瞭解正常細胞如何變成惡性癌細胞。幾十年前，我們就發現癌蛋白可以調節細胞增殖、生長、死亡、分化和代謝的信號通路。如今，我們知道癌蛋白對癌症形成和發展的許多步驟（即使不是全部）有重要作用，而且靶向這些蛋白活性的抑制劑已經在臨床上帶來了前所未有的收益。
癌蛋白會引起惡性轉化嗎？
從歷史上看，癌蛋白是根據其轉化培養的單層細胞（例如成纖維細胞）的能力而鑑定的（圖1）。在細胞中表達這些癌蛋白時，會導致細胞對接觸抑制不敏感、不依賴生長因子，而且當被注射到動物宿主體內時，有致瘤潛能。儘管很多實驗室仍把這些性質作為定義新的癌蛋白的常規證據，但轉化非惡性細胞系的能力或程度是高度可變的。
癌蛋白研究歷史中的關鍵時間點
同樣，某些癌蛋白在動物模型中的表達可以轉化特定的組織，但不是全部組織。癌蛋白促進轉化能力是組織特異性的，可以將這些因素進行分類，包括內在的（癌蛋白本身）和外在的（環境因素）（圖2）。
影響癌蛋白轉化能力的因素
內在因素
內在因素可能包括基因劑量的作用，例如與癌症相關的基因的擴增，導致活性和下游信號傳導增加。同樣，在某些腫瘤中也觀察到野生型等位基因的缺失，例如HRAS突變的Costello綜合徵患者發展為胚胎性橫紋肌肉瘤。突變本身的下游效應也可能導致轉化的能力不同。例如，PIK3CA中的不同突變利用不同的分子機制來誘導功能獲得(gain of function)，並導致不同的表型效應，在某些情況下可能與其以組織特異性方式激活某些信號通路的獨特能力有關。例如，胰腺癌中常見的癌蛋白KRAS-G12R無法結合和激活PI3K。此外，僅在胃腸道腫瘤中發現其編碼等位基因的KRAS-A146T突變，其信號輸出與最常見的G12D突變顯著不同，儘管仍具有致癌性。
導致或阻止組織轉化的下游信號傳導差異不一定是翻譯後發生的，因為組織中特定的表觀遺傳調控可導致不同的轉錄反應。所有這些因素導致細胞譜系特異性，這一共性對於理解癌蛋白轉化某些組織的能力至關重要。
癌蛋白在特定譜系中的表達也是一個重要因素。例如，ALK主要在胚胎和成年神經元組織中表達，這一模式可以解釋攜帶ALK激活突變的家族易患神經母細胞瘤。由於某些癌蛋白的表達會導致細胞週期停滯、終末分化或衰老，因此與這些細胞過程中涉及的腫瘤抑制因子經常發生遺傳上位性相互作用也就不足為奇了。這些額外的基因突變中有很多是順序性的，是促進完全轉化為顯性癌症所必需的。
外在因素
外在因素包括突變細胞與周圍野生型細胞之間的關係。例如，細胞競爭是在果蠅中廣泛研究的關鍵機制，但在哺乳動物中卻鮮為人知。瞭解細胞如何與突變群體相互作用和競爭，對腫瘤意義重大。在實驗性單層上皮中，表達HRAS-G12V的細胞頂部突出，並且會被周圍的野生型細胞清除。這一觀察結果強調了組織結構在限制腫瘤發生中的重要性。例如，在皮膚中，HRAS突變不會導致異常生長，因為組織結構通過糾正突變體克隆或毛囊中的區室化而保持體內平衡。
同樣，組織中細胞譜系的多樣性可以調節轉化過程，特別是在某些條件下，如組織炎症，已被證明與特定的癌蛋白協同作用。類似情況下，從許多先天性疾病和腫瘤易感綜合徵中可以看出，在出生時存在突變種群的情況下，免疫細胞檢測和清除突變細胞種群的能力可能會受到損害。像輻射和其他致癌物，其他環境因素可以通過引起二次突變或炎症反應來促進癌蛋白的轉化潛能。
總之，癌蛋白轉化特定組織的能力是多種因素組合的結果，這些因素以細胞自主和/或細胞非自主的方式促進這一過程。
癌症信號通路
癌蛋白通常參與有絲分裂信號傳導，主要是RAS–MAPK和PI3K–AKT通路。儘管影響這些通路的突變頻率很高，但它們的作用並不普遍。癌蛋白表現出譜系特異性和等位基因特異性，強調了特定基因產物或其下游效應子在轉化過程中的重要性。
受體酪氨酸激酶途徑——惡性腫瘤的上游驅動因素
生長因子通過細胞表面錨定的受體酪氨酸激酶(RTKs)感知。多種蛋白質配體與RTK相互作用以激活信號傳導級聯反應，從而導致特定的細胞表型。儘管RTK的激活可以觸發獨特的效應子，但RAS–MAPK和PI3K–AKT途徑是大多數RTK的下游，並且也參與了許多癌症和先天性疾病的發病機制。RTK基因通常在癌症中發生突變，其編碼的蛋白被認為是真正的癌蛋白，通過點突變、擴增、易位或缺失自抑制區而持續性激活。通常，這些RTK基因中的弱激活突變與發育相容，並引起腫瘤易感綜合徵而不是臨床上獨特的綜合徵（圖4a）。
先天性疾病中的癌蛋白信號通路
導致人類癌症的最著名的RTK是表皮生長因子受體（EGFR）和ERBB2。 儘管EGFR突變發生在大量肺腺癌（主要是L858R和E746-750del）中，但ERBB2突變在肺中的頻率較低，但在某些乳腺癌患者中較多。ERBB2擴增和/或過表達是非常常見的亞型定義事件，在乳腺癌和胃腺癌中均發現。這些突變大多數是功能獲得性突變，因為它們可促進受體的配體非依賴性激活，但在其他先天性疾病中尚未發現。然而，在家族性肺癌易感患者的種系中已檢測到這些基因的激活突變。
另一個RTK基因——ALK，在體細胞腫瘤和癌症易感性的家族中均發生突變。體細胞腫瘤通常是ALK激酶結構域和其他基因的易位引起的（例如肺癌中的EML4和間變性大B細胞淋巴瘤中的TPM3/TPM4），或由於激酶結構域功能獲得性改變而導致的持續性激活，這在神經母細胞瘤中最為常見。在家族性易患神經母細胞瘤的病例中，已經在種系中發現ALK激酶結構域的改變，儘管這些等位基因通常與散發病例中觀察到的等位基因不重疊。RET是在神經嵴細胞中起關鍵作用的RTK，與癌蛋白ALK相似。RET基因易位是肺腺癌的驅動因素，在特定的腫瘤（甲狀腺髓樣癌）中發現了激活點突變，並且存在種系突變，使個體易患相同的腫瘤。對於癌蛋白RET，已經發現了三種高度重疊且常染色體顯性分離的情況，即多發性內分泌瘤2A型和2B型和家族性甲狀腺髓樣癌。
血小板衍生的生長因子受體-α基因（PDGFRA）和KIT屬於RTK基因的同一亞家族，其致癌模式相似。在散發性胃腸道間質瘤中存在這些基因的強激活突變，其中以PDGFRA-D842V，KIT-D816N/V/Y/H和KIT-N822K最常見。胃腸道間質瘤易感的家庭成員也被報道是這兩個癌基因種系雜合突變的攜帶者。除胃腸道間質瘤外，種系PDGFRA和KIT突變的患者還表現出皮膚肥大細胞增多症。由KIT致癌突變驅動的其他腫瘤包括急性白血病和生殖細胞腫瘤。
考慮到功能獲得性突變產生的基因和等位基因特異性表型，在成纖維細胞生長因子受體（FGFR）基因家族中發生體細胞和種系突變的情況尤為令人關注。生理上，FGFR被FGF家族蛋白激活，與FGFR1-FGFR4差異結合以調節關鍵的發育過程，如中胚層誘導、四肢形成、神經發育和骨穩態。FGFR3的激活突變引起臨床上重疊但不同的骨骼疾病，包括軟骨發育不全（G380R）、Muenke綜合徵（P250R）、肌痛性發育不良I和II（分別為R248C和K650E）、嚴重的軟骨發育不良並伴有發育遲緩和棘皮症及黑棘皮病（K650M）和克魯桑綜合徵伴黑棘皮病（A391E）。 其中一些改變發生在蛋白質的不同功能結構域上（P250R位於細胞外免疫球蛋白樣結構域，G380R位於跨膜結構域，而K650E位於細胞內激酶結構域），這可能解釋了這些患者的差異性狀。FGFR3的體細胞突變在尿路上皮膀胱癌中非常常見，兩個常見突變位點R248C和S249C，也發生在肌垂體不典型增生I的患者中。這種突變在表皮痣和脂溢性角化病中也很常見，這兩種常見的良性皮膚病變的特徵是棘皮病。FGFR1和FGFR2的種系突變也是該譜系中骨骼病理的常見原因，包括Pfeiffer綜合徵、Apert綜合徵和Crouzon綜合徵。儘管某些子宮腺癌具有與Apert綜合徵相似的FGFR2高變體，但FGFR1和FGFR2突變在癌症中相對罕見。
儘管許多其他RTKs是致癌的，並且經常在腫瘤中發生改變，但在先天性疾病中功能獲得性突變的證據有限，在本節中沒有對它們進行討論，其中包括ROS1、 NTRK、MET和FLT3。
RAS–MAPK驅動的腫瘤
RAS–MAPK信號網絡整合了多種細胞外信號，激活經典的RAF–MEK–ERK通路，從而促進細胞增殖和細胞週期進程。RAS GTPases是該信號傳導途徑的關鍵調節分子，作為分子開關在非活性和活性構象之間循環，從而促進下游激酶RAF、MEK和ERK的激活。已發現越來越多的癌症和先天性疾病是由RAS、RAF或MEK基因同工型的功能獲得性突變驅動的（圖4b）。在人類癌症中，RAS癌基因的突變非常常見。其中KRAS突變是胰腺腺癌、肺腺癌、大腸腺癌、子宮癌和癌肉瘤、睪丸胚瘤、多發性骨髓瘤和胃腺癌的主要驅動因素。相反，HRAS突變主要見於嗜鉻細胞瘤、神經節旁瘤、頭頸部腫瘤、膀胱癌和甲狀腺癌以及黑色素瘤。NRAS的突變見於黑色素瘤、急性髓性白血病、甲狀腺癌和大腸癌。
RAS基因同工型中的大多數突變發生在三個保守位點上（G12，G13和Q61）。從機制上講，此類突變導致GTPase活化蛋白介導的水解作用喪失，從而導致RAS持續性激活和信號傳導。黑色素瘤中NRAS的激活突變大多數位於第61個密碼子，而在白血病中是第12個密碼子。
激活PI3K-AKT通路在癌症的作用
PI3K–AKT途徑是生長因子刺激的另一種主要的細胞傳感器，可由上游受體和RAS蛋白調節（圖4c）。該通路的關鍵分子是由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG和PIK3CD基因編碼的脂質激酶PI3K儘管PI3Kα和PI3Kβ在大多數組織中廣泛表達，但其他同工型僅限於免疫細胞譜系。PI3K激活導致下游AKT激酶激活，從而促進細胞存活。
PIK3CA的功能獲得性突變主要發生在蛋白質的螺旋和激酶結構域，當在非腫瘤細胞中表達時，導致細胞生長、增殖、存活和轉化增加。螺旋結構域的改變已被證明會干擾調控亞基p85 (PIK3R1編碼)的抑制相互作用，而催化結構域的改變似乎通過增加底物的利用率來促進激酶活性。在癌症中，PIK3CA是第二大最常見的癌基因，在乳腺癌、子宮內膜腺癌、頭頸腫瘤、結直腸癌和膀胱癌等癌症中尤為常見。
最常見的AKT1突變是E17K，通過磷酸化肌醇肽結合域的電荷開關促進組成性膜靶向。而AKT2和AKT3基因的突變頻率較低。AKT1-E17K突變多見於乳腺癌和子宮內膜樣異位癌，並已在細胞培養中得以證實。
癌蛋白的表達比我們預期的要普遍得多。它們存在於許多正常組織中，沒有任何表型，但也是某些先天性疾病和癌症的驅動因素。因此，需要對癌蛋白的多功能性進行全面的研究。同時，繼續開發抑制癌蛋白功能的療法至關重要，這種療法不僅可用於癌症患者，也可用於某些先天性疾病患者。
參考文獻：Castel, P., Rauen, K.A. & McCormick, F. The duality of human oncoproteins: drivers of cancer and congenital disorders.Nat Rev Cancer20,383–397 (2020).
