《醫師報》融媒體記者 裘佳
《非誠勿擾2》讓很多人知道了黑色素瘤，同時也將其與“不治之症”劃上了等號。儘管中國黑色素瘤的發病率僅0.8/10萬，但由於中國人口基數大，整體患者群依然較大，每年新發病超過了2萬例。同時由於黑色素瘤惡性程度非常高，且中晚期治療方法有限，死亡率極高。因此晚期黑色素瘤也被稱為“癌中之王”。
多年後的今天，隨著診療技術的發展，尤其是近年來靶向藥物、免疫抑制劑的出現，給國人在惡性黑色素瘤的治療帶來了什麼樣的變化？復旦大學附屬腫瘤醫院惡性黑色素瘤診治中心主任陳勇教授為我們分享惡性黑色素瘤診療進展與經驗。
疾病亞型與白種人差異大 黏膜型檢出尤為困難
既往大型調查研究顯示，國人的黑色素瘤亞型與白種人有很大區別。陳教授介紹，歐美國家黑色素瘤近90%都是皮膚型。而中國的黑色素瘤患者近50%為肢端型，多見於足底、足趾、手指末端及甲下等沒有毛髮的肢端部位。另有20%以上為黏膜型，如口腔、鼻腔，甚至肛管、直腸、宮頸、陰道也能發現不少黑色素瘤的病例，而這在白種人中是非常少見的。剩餘20%左右為皮膚型。
“目前國外開啟了皮膚型靶向和免疫治療時代，但完全借鑑國外皮膚型黑色素瘤的治療模式，用到多為肢端型或黏膜型的國內患者的身上可能是不行的。”陳教授表示，目前國內大型黑色素瘤診療中心都在探索適合我國亞型特點的治療模式，並已取得了一定成果。
另一方面，由於我國黏膜型黑色素瘤也佔了很大一部分，這部分人群通常會分散在口腔科、五官科、肛腸科、婦科等不同科室就診，而不同學科對該病的認識可能會存在差異，有的是腫瘤學的觀點，有的是整形的觀點，有的可能是肛管直腸普外科觀點，當成痔瘡切掉了。同時大部分黏膜型黑色素瘤可能都會表現為出血症狀，口腔、鼻腔的不明原因出血，肛管直腸會便中帶血，還有婦科一些接觸性出血，較難與各部位其他疾病相鑑別。因此，一項納入200多例不同部位的黏膜型黑色素瘤的研究發現，各部位的預後都比較差。
“由於發病率很低，目前只能按照常規各部位的腫瘤篩查模式進行，我們也在不同學科間進行呼籲，一旦發現色素樣病變，要有黑色素瘤的診療概念。”
前哨淋巴結活檢對疾病分型及指導治療至關重要
前哨淋巴結活檢對於黑色素瘤疾病分型以及指導治療具有重要作用。陳教授介紹，目前研究顯示，國內患者的前哨淋巴結轉移概率較國外高，一方面說明國內的肢端和皮膚型黑色素瘤患者往往發展到一定程度，病灶轉移到了淋巴結後才就診；另一方面可能與病變部位長期慢性損傷有關，促使病灶轉移至前哨淋巴結。
前哨淋巴結的活檢涉及技術選擇問題，即用什麼樣的手段來定位前哨淋巴結。“我們中心採用染料和核素共同定位，準確率超90%。部分條件不充足的單位採用單純染料定位的準確率也能達到86%左右。但國內很多單位仍未常規開展前哨淋巴結活檢，甚至部分單位還在做預防性前哨淋巴結清掃。”
2020年1月，復旦大學附屬腫瘤醫院惡性黑色素瘤診治中心聯合中國抗癌協會肉瘤專委會成立了專家組，共同制定了《皮膚及肢端惡性黑色素瘤外科診治中國專家共識》，就前哨淋巴結活檢的規範化流程進行了介紹，為全國各中心的規範操作提供依據。
靶向和免疫引領惡黑治療新模式
基因突變在黑色素瘤發展的各個時期都有可能存在，驅動著黑色素細胞往更晚期或者是更惡性的方向轉化，其中BRAF基因作為近10年來的 “明星基因”，針對此突變靶點的靶向治療藥物有效率非常高。當患者有出現BRAF基因突變，用靶向治療能快速達到腫瘤退縮。使得黑色素瘤從一個幾乎治不好的病，變成了一個不那麼可怕的疾病。
要使用靶向藥必然涉及患者的BRAF基因檢測問題。陳教授表示，早期或原位病灶，由於本身腫瘤細胞特別少，有的可能檢測不到；同時由於腫瘤異質性，早期在原位病灶的檢測結果與轉移灶可能不同。“因此對原發灶分期較早的病變，如T1分期，不是都要去檢測。基因檢測通常只是作為將來可能出現轉移時的用藥參考，或者是一些科研項目的的檢測。同時也是由於腫瘤的異質性，對於需要進行姑息治療的晚期患者，最佳的檢測的病灶點位還是在轉移灶。”
從 “明星基因”的發現到現在免疫治療的出現，黑色素瘤的治療模式已經發生了非常大的變化。2010年之前外科手術、化療處於治療的主導地位，但效果都不那麼理想。如今，靶向治療、免疫治療可以和手術一起作為主要的治療手段，並且改變了黑色素瘤的外科治療模式。
“達拉菲尼和曲美替尼的雙靶聯合，剛剛獲批了有BRAF V600突變的Ⅲ期黑色素瘤患者的輔助治療的適應症。對於做過淋巴結清掃術後的Ⅲ期患者，雙靶作為輔助治療顯示出了令人可喜的反應率，所以病期偏晚需要做根治性治療的患者是雙靶作為使用輔助治療的主要受益人群，這是毫無疑問的。現在單純免疫製劑或靶向與免疫聯合進行的新輔助治療，也在澳大利亞、美國、歐洲等相繼開展臨床研究，希望探索手術前用藥，讓患者獲得更好的預後。”陳勇教授表示。
長期致力於黑色素瘤外科及綜合診療模式探索
復旦大學附屬腫瘤醫院惡性黑色素瘤診治中心是華東地區首個針對惡性黑色素瘤的專科診治平臺。中心以外科為特色，在黑色素瘤早期診斷和綜合診治，改善患者的預後和生活質量方面做出了重要貢獻，併為基礎和臨床研究提供良好的平臺。
“我們一直致力於規範黑色素瘤外科治療和探索多學科綜合診治模式。”陳教授表示，總結近10年來超過1800例的黑色素瘤手術病例發現，國內黑色素瘤外科治療的預後跟國外同期相比要差一些。一方面與包括前哨淋巴結活檢分期等手段應用不足有關；另外一方面也與藥物可及性比不上國外有很大的關係。“很多新藥都是在國外已經上市，但進到國內又需要很長時間。”
在傳統外科治療方面，針對病灶對患者採用切緣及切除後皮瓣修復等措施，使患者有更好的功能保持和生活質量，一直是中心研究的重要方面。此外，中心牽頭並聯合國內其他中心，探索前哨淋巴結活檢後需進一步行區域淋巴結清掃患者的特徵，從而避免部分沒必要做清掃患者的手術併發症和創傷。同時中心也進行了部分淋巴結轉移負荷的探索，找尋前哨淋巴結陽性病灶大小、部位等與其他部位轉移及預後的相關性。
“與其他腫瘤一樣，黑色素瘤從活檢到規範化的外科，到後面的隨訪、用藥，再到出現復發和轉移後的晚期黑色素瘤的治療，需要一個多學科合作的全程、規範化管理。其最好的實現方式就是由國家層面建立數據庫。”陳教授表示，在目前沒有全國範圍的數據庫的情況下，復旦大學附屬腫瘤醫院惡性黑色素瘤診治中心聯合其他一些中心進行了單病種數據庫的嘗試。目前數據庫每年新增超過1000例的外科治療量和700例左右內科治療量的數據，希望通過數據庫的建立，患者診治隨訪信息的完整、，實現患者的全程管理，並且總結治療經驗，更好的將科研成果的反饋應用到臨床中去。
