劳拉替尼（Lorlatinib）是第三代ALK抑制剂，对目前已知的几乎所有ALK耐药突变(除L1198F突变外)均有效，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。
但是对于ROS1 G2032K的这种新突变，其治疗结果并不是那么乐观，而根据湖南省肿瘤医院前两天在《Lung Cancer》发表了一篇论文，名为《A novel ROS1 G2032 K missense mutation mediates lorlatinib resistance in a patient with ROS1-rearranged lung adenocarcinoma but responds to nab-paclitaxel plus pembrolizumab》（新型ROS1 G2032 K错义突变劳拉替尼耐药，而蛋白结合紫杉醇+帕博利珠单抗有效），文中介绍了白紫+k药对ROS1 G2032K这种新的突变具有疗效。
多线用药，多次恶化
这是一名53岁的中年男性患者，之前被诊断为IV期(T1N3M1)肺腺癌，并伴有多发性锁骨上肿块和脑转移。这是一个晚期的肺癌患者，加上脑转移，确诊时的情况无疑是比较糟糕的。
医生根据病情依次使用了以下几种药物进行治疗：
① 克唑替尼：口服250毫克，每天两次，获得部分缓解（PR）；与此同时，他还接受了全脑放疗(30Gy/15次)，以解决脑部病变。在8个月的克唑替尼治疗后，虽然他的原发病灶仍然稳定，但由于脑结节的数量和大小的增加，他被评估为进展性疾病（PD）。
② 随后接受培美曲塞（500 mg/㎡）、卡铂（AUC=4.25）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg）治疗，共4个周期，之后用培美曲塞加贝伐珠单抗进行维持性治疗，共10个周期。在11个月后，他的脑部病变再次恶化。
③ 再接受恩曲替尼(口服，600毫克/每天一次），加上贝伐珠单抗（15毫克/公斤）治疗；在4个月后也因脑转移的病变而未见成效，但所有颅外病变仍保持稳定（图1，第一列）。
图1：不同时期的脑部MRI和CT
通过淋巴结活检，新一代测序（NGS）分析鉴定发现结果为CD74-ROS1重排（如图2）。
图2：NGS分析鉴定为CD74-ROS1重排
④ 进而劳拉替尼（100 mg，每日一次）作为四线治疗；接受劳拉替尼治疗，患者病情稳定了5个月，之后肺癌原发灶和脑转移灶出现了继续恶化（图1，第二列）。
白紫+K药，方案很有效
在一系列治疗都没有得到明显疗效后，幸运的是，进一步进行血液样本的NGS，检测到ROS1 G2032K突变；这在基础治疗和劳拉替尼治疗开始之前都不存在（图2，第一列和第二列）。
在发现ROS1 G2032K突变后，改用蛋白结合紫杉醇（260 mg/m2）+帕博利珠单抗单抗（200 mg），观察两个周期后的部分缓解率（PR）。之后观察到临床症状有所改善，原发灶和转移灶都显著缩小（图1，第三列）；而且治疗12周后，血清肿瘤标志物也下降。
总结此案例，期待新未来
在这一系列的治疗之后（图3），患者的病情总算是得到了较好的缓解，回看这一路，我们也发现确实不容易。
图3：病人的各种治疗方法
从随访来看，蛋白结合紫杉醇+帕博利珠单抗单抗的这个方案耐受性良好，在治疗过程中仅观察到1级甲状腺功能减退。截至2020年1月31日的这次随访，患者对免疫化疗的反应持续了7个月。根据先前的研究数据，ROS1重排肺癌患者接受劳拉替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月，而该CD74-ROS1重排肺腺癌患者在5个月后才表现出对劳拉替尼的耐药性，这也就表明了ROS1 G2032K这种突变对劳拉替尼具有抗药性。
另外根据体外实验，用不同剂量的劳拉替尼、恩曲替尼和克唑替尼来处理患者的CD74-ROS1重排、ROS1 G2032K突变的肿瘤细胞，测定其细胞相关活性。劳拉替尼、恩曲替尼和克唑替尼的半抑制浓度（IC50）分别为730.2 nm、812.1 nm和1546 nm，这也就表明肿瘤细胞对这些药物耐药（图4）。
图4：肿瘤细胞对不同药物的反应率
癌度认为这个晚期肺腺癌患者在多线治疗后仍未见成效绝对不仅仅是运气。一方面这些都表明了该方案对ROS1 G2032K突变的肺癌治疗具有一定的疗效；另一方面这个案例报告也提供了由ROS1中一种新的G2032K错义突变介导的劳拉替尼耐药性的临床前证据，这种联合方案也可以被认为是ROS1突变的NSCLC患者在多个治疗路线失败后的一种治疗选择。随着进一步的研究，我们期望这种治疗策略进一步被证实，从而可以被早日用到携带这类突变的患者治疗中。
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参考资料：
1.Zhou Yuling,Jiang Wenjuan,Zeng Liang et al. A novel ROS1 G2032 K missense mutation mediates lorlatinib resistance in a patient with ROS1-rearranged lung adenocarcinoma but responds to nab-paclitaxel plus pembrolizumab.[J] .Lung Cancer, 2020, 143: 55-59.
2.F. Guisier, N. Piton, M. Salaun, L. Thiberville, ROS1-rearranged NSCLC With Secondary Resistance Mutation: Case Report and Current Perspectives, Clin Lung Cancer 20(6) (2019) e593-e596.
