文/子非魚（上海某腫瘤醫院醫生）
核心提要
1、滴血驗癌技術預計會在近兩年普及，或大幅降低近100種癌症早期篩查成本。
2、胰腺癌、膽管癌、膽囊癌、卵巢癌等惡性程度較高的癌症，一般不長在身體表面、且缺乏可靠的體檢手段，因此無法早期發現。
3、配合不斷進步的影像學手段，可以在早期發現和診斷出越來越多的癌症患者。
滴血驗癌技術能否替代CT等複雜儀器成為早期癌症篩查的金標準？
4月30日，美國約翰霍普金斯大學的科學家稱：他們利用最新研發的血液檢測手段聯合規範體檢，可以早期發現超過50%的癌症。這一結果發表在最新一期《科學>雜誌上。他們的研究表明，這項滴血驗癌技術，現在已可發現26種癌症。這當中包括了胃癌、食管癌、肺癌、肝癌、膽道癌、胰腺癌、腸癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌的早期檢測。這一技術預計將會在兩年左右得到普及，併成為癌症早期篩查最便宜最簡單的工具。
這項超過1萬名志願者參加的史無前例的前瞻性癌症篩查實驗，由約翰霍普金斯大學的BertVogelstein教授及其同事NickolasPapadopoulos教授、KennethW. Kinzler教授一起領導和主持。BertVogelstein教授，是一位全美知名的腫瘤遺傳學家。他是第一個抑癌基因TP53的功能闡釋者、是另一個重要的抑癌基因APC的發現者、是第一個腫瘤遺傳進化圖譜（結直腸癌）的繪製者、是腫瘤免疫治療與遺傳錯配修復機制缺陷（dMMR）關聯性的發現者、也是無數腫瘤遺傳學新技術新領域的發明人（比如數字PCR），一生獲獎無數，卻一直堅守在自己的實驗室、從事一線科研工作的“科學怪人”——不少業內人士覺得老爺子之所以至今沒能獲得諾貝爾獎，部分原因是他“情商低”、“不愛社交”、“心直口快得罪人”。
Bert Vogelstein教授認為“這項研究是癌症篩查的一個開創性時刻，它將推動早期癌症發現的飛速發展。血液測試的使用，能夠使通過篩選方法首次發現的癌症數量增加一倍以上。它既可以與現有的護理標準篩查工具互補，又可以為許多類型的癌症（如卵巢癌，闌尾癌和腎臟癌）帶來顯著益處，而這些癌症目前尚無任何篩查方法。”
CNN發文宣稱，這項前瞻性、干預性研究的主要發現表明：
- Thrive的血液測試可鑑定出沒有任何病史的早期癌症患者。
- 可識別10個不同器官中的癌症，其中七個目前沒有標準的篩查。
- 可在臨床上腫瘤明顯轉移之前識別出癌症。確定的癌症中有65％是局部或區域性的。
- 血液測試結合影像學檢查，以99.6％的特異性將假陽性結果降至最低。
- 這項血液測試癌症的技術，在臨床上廣泛推廣後，成本將不會超過二百美元。大規模推廣後，可能降到一百美元以下。
胰腺癌、膽管癌、膽囊癌、卵巢癌
等惡性程度較高的癌症為何無法早期發現？
癌症已經成為人類健康的頭號殺手：全球每年新增的癌症患者近2000萬，全國每年新增的癌症增長近500萬，每個人一生罹患癌症的風險高達1/3。
目前，困擾癌症診治最大的難題是如何早期發現、早期診斷癌症。絕大多數腫瘤，如果能夠第一時間發現並積極治療，都可以取得良好的治療效果——早期乳腺癌、早期前列腺癌、早期甲狀腺癌，甚至是惡性程度很高的肺癌、肝癌、腸癌、食管癌、胃癌等，如果能早期發現積極治療，其治癒率都高達80%以上。然而，一旦錯過早期發現的機會，腫瘤全身擴散、到處轉移，變成了晚期癌症，那麼絕大多數病友就幾乎失去了治癒的可能性——晚期癌症的5年生存率不足10%，有的惡性程度高的癌症，5年生存率甚至不足5%。
最令人遺憾且恐怖的是，除了少數長在身體表面的容易早期察覺的癌症（如乳腺癌、皮膚癌等）以及少數已經有靠譜的體檢手段可以早期發現（比如低劑量肺部CT用於篩查肺癌、胃鏡腸鏡用於篩查胃癌和腸癌、抽血化驗PSA聯合肛門指診用於篩查前列癌等），大多數癌症無法實現早期診斷——即使你年年體檢，依然難逃晚期腫瘤的魔爪；例如胰腺癌、膽管癌、膽囊癌、卵巢癌等惡性程度非常高的腫瘤，絕大多數患者發現的時候已經是晚期，
因為這些癌症不長在身體表面、早期又沒有任何症狀、且缺乏可靠的體檢手段，因此是最兇殘的人類殺手。一直以來，通過創傷小、操作簡便、價格便宜且可以反覆進行的技術手段來篩查癌症，從而實現早診斷、早治療、高治癒的目標，是全世界腫瘤學家努力的方向。
腫瘤標誌物升高就是癌症嗎？“滴血驗癌”試驗揭密
這個劃時代的“滴血驗癌”試驗，設計的非常嚴謹，因此乍看起來略有點複雜。每個參加試驗的志願者都是65歲-75歲沒有得過癌症、也沒有任何症狀的女性，臨床試驗的負責人將向每一個參與的志願者詳細解釋試驗的經過、目的和重大意義，同時特地告知每個志願者，除了第一次抽血化驗以外，科學家還會隨機抽籤讓一部分志願者過一段時間再次回來抽第二次血，目的是為了減少誤差、讓結果更可靠（這麼做的主要目的其實是為了降低志願者不必要的焦慮，後文會詳細介紹）。這個試驗一共分成3個主要的步驟：
第一步，每一位參加的志願者抽一管血、做全面的檢測。檢測的內容是16個最常見的致癌基因中61處最常見的突變位點，同時檢測9個最常見的腫瘤標誌物。入選的16個最常見的致癌基因是：AKT1、APC、BRAF、EGFR、CDKN2A、FBXW7、GRAS、HRAS、KRAS、FGFR2、PIK3CA、PPP2R1A、PTEN、TP53、CTNNB1，的確都是大名鼎鼎的致癌基因。入選的9個常見的腫瘤標誌物是：AFP、CA125、CA15-3、CA19-9、CEA、HGF、OPN、Prolactin、TIMP-1，基本也都是耳熟能詳的腫瘤標誌物。經過檢測如果查到有致癌突變或者腫瘤標誌物明顯升高，那麼就定義這個志願者第一次檢測陽性。
這裡要特別聲明的是，由於不少良性的疾病、感染或者食物、運動等影響，很多健康人抽血化驗腫瘤標誌物也會輕微的升高，比如CEA正常值是5以下，經常有人體檢發現CEA是五點幾或者六點幾，拿到報告單的那一剎那，不少朋友都“嚇尿了”。其實，大可不必過度焦慮，這種情況，絕大多數時候都是正常的，不是癌症。這個萬人試驗裡，美國頂尖專家定的標準是，腫瘤標誌物相比於正常值上限升高16倍以上，才算初步的陽性。比如CA125，正常值上限是35，這項研究規定只有超過577的人，才會被初步認定為陽性。下次如果你自己體檢化驗發現CA125升到了五六十，甚至一百多，先不要急著回家寫遺書，大概率是沒病，不要自己嚇自己。
第二步，對第一步抽血化驗初步判定是陽性的志願者（查到致癌基因突變或者某一個腫瘤標誌物升高了16倍以上），連同一部分隨機抽籤而來的第一次抽血化驗是陰性的志願者，一起叫回來再次抽血，二次化驗。之所以要把一部分第一次抽血化驗是陰性的志願者也叫回來，是為了緩解參與該臨床試驗的志願者可能產生的焦慮恐懼以及隨之後來的不良後果——“XX女士，您好。這都是提前和您說好的，我們之所以喊您回來第二次抽血化驗，並不一定是第一次化驗有異常，大家都是被隨機抽籤抽中的，不要太擔心，回家好好休息、正常生活”。因為第一次化驗即使是初步陽性，一大半志願者不是真的得癌，可能只是誤差，過早地把“不良的”、“不幸的”消息告訴她們，可能會導致志願者焦慮、抑鬱、失眠等，同時可能會讓這部分志願者過早地接受進一步的檢查，有的甚至是有創傷的檢查，導致不必要的花費甚至是意外的併發症。比如，要是第一次檢測初步陽性的受試者，馬上就如實告訴她，那麼不少人可能等不及第二次結果出爐，就自己跑到醫院去要求全身拍片子，甚至要求各種穿刺活檢，徒增煩惱和開支。
第三步，如果第二次抽血化驗證實了第一次的結果，也就是說這位志願者連續兩次抽血化驗某個指標穩定地異常，那麼就判斷這個志願者的確是檢測結果陽性。接下來，更多專業的臨床醫生、腫瘤遺傳學家等多學科專家將坐在一起討論這個病人能獲得的各項病例資料，如果專家團隊覺得這個志願者的確是潛在的癌症高危病人，就會把她叫回來做全身PET-CT等一系列檢查，如果繼續有陽性的發現，就按照常規規範流程安排後續的處理，比如穿刺活檢、微創手術等。下面這個流程圖，詳細地介紹了每一步的操作步驟，並且詳細說明了每一步所採取的對志願者身體和心理的防衛措施：
好了，這麼規模浩大且嚴謹細緻的臨床試驗，最後到底結果如何？從2017年9月到2019年5月，一共有10006名志願者報名參加了這項史無前例的癌症早期篩查試驗。73名志願者試驗沒開始就反悔退出了，12名志願者被發現原來就得過癌錯誤報名了，還有10名志願者中途退出了。因此，最後有9911名志願者真正參加了這項試驗。
滴血驗癌有望成為新的早篩技術
第一輪血液檢測下來，490名志願者初步被判定為陽性——差不多接近5%的65歲-75歲之間的毫無症狀和徵兆的健康人，進行“滴血驗癌”檢測，初步結果是陽性的，其實比例並不低了。
第二輪血液檢測結果出爐，490名初步陽性的志願者中有134人被判斷為陽性——不到30%的第一輪初步陽性的患者，第二輪會被判定為依然陽性。言外之意，即使是美國最頂尖的“滴血驗癌”技術如果只檢測一次，陽性的病人裡有超過70%的人其實都是誤診。因此，該臨床試驗在設計的時候，故意讓一部分陰性的病人一起來做第二次抽血檢測，從而降低第二次抽血檢測志願者的心理焦慮、讓她們放鬆，這樣的做法是非常明智且人道的。否則這70%多第一輪被誤診的志願者中，指不定有多大比例的志願者要被活活嚇尿呢。
第三輪，134名二次血檢都被判定是陽性的高危志願者中有127人按照專家建議接受了影像學檢查，64人在PET-CT等檢查中發現疑似的癌症病灶，這些人接受了後續的規範的處理，最終有26人確診是癌症；這26人中，65%的患者都是早期，這些病人主要是肺癌、卵巢癌、淋巴瘤和腸癌患者為主，尤其是肺癌和卵巢癌。
9911名患者，接受了“滴血驗癌”檢測，一共發現了26名癌症患者，絕大多是早期癌症。那麼，有沒有漏診的呢？當然也有。在入組這個臨床試驗的1年裡，其實一共發現了96名癌症患者，還有24名患者是通過常規的規範體檢發現的，這些病人多半是在參加“滴血驗癌”的過程中，還沒走完“三部曲”就出現了症狀，或者自己主動跑去醫院提前做了影像學檢查，發現了癌症。因此，科學家認為前面提到的26名患者是首先通過“滴血驗癌”流程發現的，後面的24名患者權且算她是通過常規規範體檢發現的（其實“滴血驗癌”如果順利做完，有幾個沒準也可以被發現），剩下還有46個患者是兩種方案都沒有發現、像往常一樣直到出現了症狀才去醫院檢查、才確診癌症。綜合在一起，一共有96名癌症患者，有50名癌症患者通過“滴血驗癌”聯合常規規範的體檢得到了早期發現、早期診斷，當然也伴隨著早期治療——也就是說，目前的“滴血驗癌”聯合規範體檢，可以發現早期發現52%的癌症患者。下圖是該臨床試驗詳細的結果示意圖：
綜合而言，目前這個技術，總的特異性是很高的，大約在99.6%；總的陽性預測值是40.6%；在65-75歲沒有症狀的女性志願者人群中，要早期發現1名癌症患者，大約需要篩查380人左右。當然，以上技術發明的時間大約是在2015年左右，在過去的五年裡，“滴血驗癌”領域又產生了許多新的突破，我國中山大學附屬腫瘤醫院徐瑞華院長、復旦大學附屬腫瘤醫院樊嘉院長等知名學者通過血液致癌基因甲基化、微小核糖核酸分析等手段，國外其他機構通過檢測血液中針對腫瘤的免疫抗體等手段，進一步豐富了完善了相關技術。
我們有理由相信，在未來的5-10年裡，最終將會有更靠譜、更划算、更簡便的“滴血驗癌”技術誕生，配合不斷進步的影像學手段，可以早期發現和診斷越來越多的癌症患者。只有實現早期發現、早期診斷、早期治療，才能從根本上提高惡性腫瘤的治癒率。
