原创 国际糖尿病 idiabetes 2019-11-25
编者按：2019年11月21日，在中华医学会糖尿病学分会（CDS）第二十三次全国学术会议期间，“以患者为中心的2型糖尿病治疗新思考——来自大型循证新证和最新权威指南的启示”学术论坛热烈召开。中日友好医院杨文英教授、中国人民解放军总医院母义明教授、山东大学齐鲁医院陈丽教授共同担任了本次论坛主席。北京大学第三医院洪天配教授和空军军医大学西京医院姬秋和教授分别发表了题为“2型糖尿病（T2DM）治疗的科学与艺术：SGLT2抑制剂不同临床场景下的证据启示”和“从循证新证和最新指南考量糖尿病药物治疗选择——综合与简化”的精彩演讲。SGLT2抑制剂恩格列净能够降低T2DM患者心血管死亡率，改善心力衰竭和慢性肾病，因此，对于合并心血管疾病、心力衰竭和慢性肾病的T2DM患者，可优选SGLT2抑制剂治疗，且建议早期使用。同时，与会专家一致认为，DPP-4抑制剂利格列汀可兼顾疗效、安全性、简便性、依从性，适用于更广泛的T2DM患者群。
杨文英教授、陈丽教授
母义明教授
2型糖尿病治疗的科学与艺术：SGLT2抑制剂不同临床场景下的证据启示
洪天配教授
北京大学第三医院洪天配教授指出，糖尿病患者通常伴有多种并发症的发生风险，例如心血管疾病、心力衰竭（心衰）、慢性肾病、高血压等。研究证实，T2DM是大血管和微血管并发症的主要和独立危险因素。而在临床上，单纯的降糖治疗无法降低这些疾病的死亡风险。新型降糖药物SGLT2抑制剂的出现，给处于不同临床场景下的这些患者带来了更好的药物治疗选择。
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当T2DM遭遇心血管（CVD）疾病
3B研究提示，2/3以上的糖尿病患者合并多种CV危险因素；中国糖尿病患者微血管并发症的患病比例超过1/3，合并多种大血管并发症的患病率超过33%；与未罹患糖尿病和心血管疾病的患者相比，罹患糖尿病合并心血管疾病的患者预期寿命减少约12年。但目前，尚无来自前瞻性试验的证据显示强化血糖控制能够降低死亡率。新型降糖药物的CVOTs 研究让我们有机会对糖尿病患者的心血管结局进行探索（图1）。
图1 近年来开展的新型降糖药物CVOTs研究
EMPA-REG OUTCOME®试验是第一个实现革命性突破的大型临床研究。研究结果显示，
恩格列净在标准治疗的基础之上降低T2DM合并CVD患者的心血管事件和肾病风险。其3P-MACE相对风险降低14%，心血管死亡相对风险降低38%，心衰住院相对风险降低35%，全因死亡相对风险降低32%，肾脏结局相对风险降低39%；且心血管结局和死亡的降低在各亚组和分析人群均一致（图2）。指南推荐恩格列净适用于临床上合并CVD的成人T2DM患者。依据基线心血管风险因素进行分析，恩格列净治疗组心血管死亡风险的下降具有一致性；根据EMPA-REG OUTCOME®研究采用保险精算模型估计，恩格列净治疗平均延长预期寿命1～5年（图3）。
图2 EMPA-REG OUTCOME®研究的主要心血管和肾脏结果
图3 EMPA-REG OUTCOME®研究中，恩格列净可延长T2DM患者预期平均生存时间
基于EMPA-REG OUTCOME®研究的出色表现，2019年欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究协会（ESC/EASD）糖尿病治疗路径推荐，对于T2DM药物初治患者，如果其伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或CV高危/极高危（靶器官受损或多个风险因素），应首先选择SGLT2抑制剂或GLP-1 RA单药治疗；对于已在使用二甲双胍的患者，如果其ASCVD或CV高危/极高危（靶器官受损或多个风险因素），应加用SGLT2抑制剂或GLP-1 RA（图4）。2019 ESC/EASD指南推荐，推荐SGLT2抑制剂例如恩格列净用于存在心血管疾病或极高/高心血管风险的T2DM患者，以减少心血管事件（Ⅰ，A）；推荐恩格列净用于存在心血管疾病的T2DM患者，以减少死亡风险（Ⅰ，B）（图5）。
图4 2019 ESC/EASD指南中对已在使用二甲双胍的患者的药物推荐
图5 2019 ESC/EASD指南对SGLT2抑制剂的使用推荐
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当T2DM遭遇心力衰竭
心衰和外周血管病变是糖尿病首发心血管疾病中发生率最高的疾病。近期糖尿病CVOT中基线时合并有心力衰竭的患者比例均较高。在一些糖尿病CVOT研究中，心衰住院的事件也有较高的发生率。临床上，心衰合并糖尿病患者预后也较无糖尿病患者差。而既往试验降糖药物的血糖控制对预防心力衰竭无益。研究显示，SGLT2抑制剂在心血管结局研究中改善心衰住院终点具有一致性，例如EMPA-REG OUTCOME®、CANVAS、DECLARE（图6）。且不论基线有/无心衰，SGLT2抑制剂均能降低患者心衰住院风险（图7）。EMPA-REG OUTCOME®试验中，恩格列净可使HHF的相对风险降低35%，而且早期就开始显现效果；
对早期获益进一步探索提示，发生心衰住院后不稳定期的心衰再住院和心血管死亡明显降低（图8）；在不同基线心衰风险范围（健康ABC 5年心衰风险评分）的患者中，恩格列净对心力衰竭住院（HHF）和CV死亡的影响一致（图9）；数据表明，恩格列净对HHF的影响在很大程度上独立于基线糖化血红蛋白（HbA1c）。因此，临床上对于存在心衰高风险的T2DM患者应尽早使用SGLT2抑制剂，以减少T2DM患者的心衰住院风险。
图6 SGLT2抑制剂在不同心血管结局研究中对心衰住院终点的改善具有一致性
图7不论基线有/无心衰，SGLT2抑制剂对T2DM患者心衰住院风险的影响
图8 SGLT2抑制剂的早期获益进一步探索结果
图9 在不同基线心衰风险范围（健康ABC 5年心衰风险评分）的患者中，恩格列净对HHF和CV死亡的影响
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当T2DM遭遇慢性肾病
糖尿病肾病（DKD）系慢性高血糖所致的肾脏损害，病变可累及全肾。临床上以持续性白蛋白尿和(或)肾小球滤过率进行性下降为主要特征，可进展为终末期肾脏病（ESRD）。中国慢性肾病情况严峻（总体患病率为10.8%），糖尿病患者发生肾病的风险增加；目前中国DKD在慢性肾脏疾病（CKD）组成成分中逐渐增高。尽管目前糖尿病治疗的进步改善了患者的心血管结局，但是对于肾脏结局的改善很小。在欧洲12个国家中糖尿病患者合并慢性肾病的预估，糖尿病肾病的患病率预计会进一步增加。研究提示，当肾脏功能下降或者蛋白尿增加时，肾脏事件风险增加。对于T2DM患者，肾病可导致死亡风险进一步增加。在CVOT研究中，
SGLT2抑制剂在肾脏方面的获益具有一致性（图10）。CREDENCE研究显示，卡格列净可显著降低肾脏复合终点的相对风险达34%。EMPA-REG OUTCOME®研究中的642例（9.2%）患者符合CREDENCE的糖尿病肾病标准。CREDENCE类似人群中，采用CREDENCE相同的终点的事后分析显示恩格列净也能够改善肾脏结局（图11）。
图10 在不同的CVOT研究中，SGLT2抑制剂在肾脏方面的获益具有一致性
图11 在EMPA-REG OUTCOME®研究和CREDENCE研究中，恩格列净能够改善肾脏结局
最近的证据表明，肾病进展可能与蛋白尿无关，这部分患者较为隐匿。EMPA-REG OUTCOME®研究显示，非蛋白尿的CKD患者心血管结局获益与总体研究人群一致（图12）；非蛋白尿的DKD患者肾病结局获益与总体研究人群一致（图13）。
图12 EMPA-REG OUTCOME®研究中，非蛋白尿的CKD患者心血管结局获益与总体研究人群一致
图13 EMPA-REG OUTCOME®研究中，非蛋白尿的DKD患者肾病结局获益与总体研究人群一致
2019年2月的ERA-EDTA共识声明指出，推荐在第一步治疗后未达到HbA1c目标的T2DM合并CKD患者中使用SGLT2抑制剂和GLP-1 RA（p224）（图14）；在第一步治疗或联合治疗后达到HbA1c目标的T2DM合并CKD患者，推荐使用SGLT2抑制剂和GLP-1 RA（p224）（图15）。
图14 2019年2月的ERA-EDTA共识声明对在第一步治疗后未达到HbA1c目标的T2DM合并CKD患者的药物推荐
图15 2019年2月的ERA-EDTA共识声明对在第一步治疗或联合治疗后达到HbA1c目标的T2DM合并CKD患者的药物推荐
从循证新证和最新指南考量糖尿病药物治疗选择——综合与简化
姬秋和教授
空军军医大学西京医院姬秋和教授在会上指出，近年来，随着大量高质量循证新证的出现，各项权威糖尿病诊疗指南的药物治疗决策理念发生了重大转变——逐渐转向关注具有明确CV获益的降糖药物。2019年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病标准医学治疗指南推荐：对于明确已有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或慢性肾脏疾病（CKD）的患者, 推荐在二甲双胍基础上，首选具有明确CV和死亡获益的药物（图16）；如仍有进一步降低血糖的需求，优选选择已被证实具有长期CV安全性的其他降糖药物。2015年欧洲糖尿病研究协会（EASD）上公布的大型心血管结局研究——EMPA-REG OUTCOME®研究证实，SGLT2抑制剂恩格列净对确诊CVD的2型糖尿病（T2DM）患者具有明确的心血管及肾脏获益（心管死亡率降低38%，新发肾病或肾病恶化降低39%），并降低全因死亡风险32%。
对于无ASCVD或CKD患者，降糖疗效、低血糖风险、对体重的影响以及经济成本则都是选择药物的重要考量因素（图17）。
图16 2019年ADA对对明确已有ASCVD或CKD患者的药物推荐
图17 2019年ADA对对无ASCVD或CKD患者的药物推荐
T2DM是进展性疾病，往往需要及早联合治疗，以减少并发症的发生风险。同时，2型糖尿病管理非常复杂，2019年ADA糖尿病标准医学治疗建议以患者为中心的进行血糖管理决策。除疾病本身的管理复杂外，中国医生还面临其他方面的挑战，如中国平均门诊诊疗时间低于世界卫生组织（WHO）推荐时间（6 min vs. 15 min），医患关系紧张等。因此，临床上亟需可以简化降糖治疗管理的药物选择，而理想的降糖药物应该兼顾有效性、安全性与便利性，以简化糖尿病治疗管理。
DPP-4抑制剂是目前临床常见的一种用于联合治疗的药物选择，在国内外权威指南推荐中占有重要地位，且已在全球范围被广泛使用。大量医学循证证据和临床实践证实，DPP-4抑制剂不会引起低血糖（与磺脲类或胰岛素联用时除外），不影响体重，安全性特征（包括CV安全性）与安慰剂相似，依从性好。
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有效性：大量医学循证证据显示，利格列汀可显著降低HbA1c
一项纳入49项RCT研究的Meta分析显示，在二甲双胍控制不佳的T2DM患者中，二甲双胍联合DPP-4抑制剂与二甲双胍联合其他类别降糖药物的疗效相当（图18）。对83项在T2DM患者中比较DPP-4抑制剂与对照药物疗效的RCT的荟萃分析显示，利格列汀的降糖疗效与其他DPP-4抑制剂相当（图19）。无论病程长短（包括病程>10年的患者）、年龄大小（包括≥75岁老年人）、体重指数（BMI）大小、基线肝或肾功能水平如何，利格列汀均能显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）。
图18 Meta分析中，在二甲双胍控制不佳的T2DM患者中，二甲双胍联合DPP-4抑制剂与二甲双胍联合其他类别降糖药物的疗效相当
图19 83项RCT的荟萃分析中，利格列汀的降糖疗效与其他DPP-4抑制剂相当
CAROLINA®研究（使用利格列汀对比格列美脲治疗T2DM患者的心血管结局研究）是一项多国、随机、双盲、活性对照临床试验，入组来自43个国家600多个试验中心的6033例成人T2DM患者。这项超过6年中位随访的研究结果证实，利格列汀与格列美脲（66.3%患者在352周服用4 mg格列美脲）的降糖疗效相似。且与格列美脲相比，利格列汀的“优质达标”（即HbA1c≤7.0%、低血糖、体重、补救治疗的复合终点）比例显著更高（P<0.0001>（图20）。
图20 CAROLINA®研究中，利格列汀与格列美脲相比“优质达标”比例显著更高
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安全性：全球广泛T2DM患者临床用药经验证实，利格列汀具有全面、长期的安全性特征
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心血管与肾脏安全性
鉴于“文迪雅”事件，美国食品药品监督管理局（FDA）要求新上市的降糖药物均应进行心血管安全性评估。利格列汀CARMELINA®和CAROLINA®两大CVOT研究为不同病程、心血管和肾脏风险的广泛T2DM患者提供了长期的安全性证据。CAROLINA®结果证实，与格列美脲相比，利格列汀具有长期的心血管安全（中位随访超过6年） 。CARMELINA®结果同样证实，利格列汀在合并心血管和/或肾脏疾病患者中具有长期心血管安全性。CARMELINA®的亚洲人群亚组（含中国患者）显示，相较安慰剂，利格列汀组的因心衰住院发生风险与整体人群一致，且有降低趋势（HR=0.47，95%CI：0.24～0.95，P＝0.04）（图21）。CARMELINA®研究中在肾功能受损（eGFR<60 ml/min/1.73㎡）人群，相较安慰剂，利格列汀仍然不增加因心衰住院发生风险。在2019年EASD期间，9月20日EASD/ESC协会的“2型糖尿病与心衰”论坛中，提及“沙格列汀治疗是T2DM患者因心衰住院的风险因素之一”（图22）。最新2019年ESC/EASD指南指出，利格列汀和西格列汀对HHF的影响为中性，可考虑用于合并心力衰竭患者的糖尿病治疗。沙格列汀与HF住院风险增加有关，不建议在有HF风险（或既往HF）的患者中用于DM治疗（图23）。
同时，CARMELINA®证实利格列汀具有可靠的肾脏安全性特征（与安慰剂相似）（图24）。
图21 CARMELINA®研究的亚洲人群亚组（含中国患者）中，利格列汀对因心衰住院发生风险有降低趋势
图22 2019年ESC/EASD的“2型糖尿病与心衰”论坛中提及“沙格列汀治疗是T2DM患者因心衰住院的风险因素之一”
图23 2019年ESC/EASD指南推荐利格列汀用于合并心力衰竭患者的糖尿病治疗
图24 CARMELINA®证实利格列汀具有可靠的肾脏安全性特征
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低血糖与体重
低血糖是临床上一项常见又棘手的挑战，导致许多患者无法得到最佳的血糖控制。由于其独特的作用机制，DPP-4抑制剂利格列汀的低血糖发生率很低。有研究显示，在>70岁老年患者中，利格列汀组的总低血糖事件、确诊低血糖事件均少于安慰剂组（均P<0.05>。
CARMELINA®显示，严重低血糖可增加3P-MACE和死亡风险。CAROLINA®研究显示，与格列美脲相比，利格列汀任何低血糖事件发生风险大幅降低（HR=0.23，95%CI：0.21～0.26）（图25），包括任何低血糖（HR=0.23，95%CI：0.21～0.26）、中度/重度低血糖（HR=0.18，95%CI：0.15～0.21）、重度低血糖（HR=0.15，95%CI：0.08～0.29），以及因低血糖而住院治疗（HR=0.07，95%CI：0.02～0.31）。该研究提示，
与格列美脲相比，用利格列汀每治疗3例患者就可预防1起低血糖事件的发生（图26）。此外，与格列美脲相比，利格列汀可适度降低体重。
图25 CAROLINA®研究中，利格列汀与格列美脲相比任何低血糖事件发生风险大幅降低
图26 CAROLINA®研究中，与格列美脲相比，利格列汀每治疗3例患者就可预防1起低血糖事件的发生
CARMELINA®和CAROLINA®共同构建的独特、综合心血管研究项目证实了利格列汀在广泛T2DM人群中的长期心血管安全性（图27）。利格列汀也是目前拥有最详尽CVOT研究安全性数据的DPP－4抑制剂（图28）。
图27 CARMELINA®和CAROLINA®共同证实了利格列汀在广泛T2DM人群中的长期心血管安全性
图28 利格列汀是目前拥有最详尽CVOT研究安全性数据的DPP－4抑制剂
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依从性
真实世界中，降糖药物的依从性是一个严重的问题。依从性不佳可导致HbA1c达标率下降。治疗的简便性、综合费用、不良事件、对药物疗效和安全性的看法、医患关系等都是影响依从性的重要因素。
从药物代谢机制而言，利格列汀主要经由胆汁和肠道排出体外，仅5%左右通过肾脏排泄，仅约10%经过肝脏代谢。利格列汀是目前使用最简便的DPP-4抑制剂：①口服剂型；②一天一次；③与进食无关；④5 mg单一剂量，无需剂量滴定；⑤起始用药及后续无需监测肝肾功能；⑥在各种不同程度肝、肾功能不全患者中均无需调整药物剂量。 此外，一项纳入英国临床实践研究数据链（CPRD）中3425例接受DPP-4抑制剂起始治疗的伴有肾功能损伤的T2DM患者的回顾性、描述性队列研究显示，除利格列汀外，其他的DPP-4抑制剂在肾功能受损患者中服用错误高剂量的发生率均较高。一项研究基于两个美国全国健康保险数据库Clinformatics以及MarketScan的随访数据显示，坚持长期使用利格列汀治疗的患者比例高于其他DPP-4抑制剂、磺脲类、格列酮类、GLP-1受体激动剂等药物。研究还显示，单纯用药费用的增加，与患者依从性提高有关；疾病相关总医疗费用的增加（例如由于治疗AE、并发症、监测肝肾功能等所产生费用），与患者依从性降低有关。利格列汀2017年已被纳入中国医保目录，2018年被纳入中国基本药物目录。利格列汀有效、安全，且简便，依从性高，正符合了“大道至简”的用药理念，是广泛的T2DM患者群的药物优选。
