今天（4月24日）凌晨，国际顶尖学术期刊《科学》杂志同时在线发表了以上海科技大学为第一完成单位的两项重要研究成果。其中，饶子和院士研究团队首次从分子水平上破解抗结核“传统老药”的抑菌机制，为解决结核病耐药问题、研发新型抗结核药物奠定了重要基础；iHuman研究所团队在代谢类疾病药物靶点研究上再获重要突破，对于研发针对MC4R的肥胖症药物有重要的参考价值。详↓
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结核病由结核分枝杆菌引起，是全球十大致死疾病之一，单一传染病中的“头号杀手”（排名超过艾滋病和疟疾）。近年来耐药结核病的产生，给结核病防治和公共卫生安全带来了新的挑战。
近日，饶子和院士研究团队经过长达六年的攻坚，在国际上率先成功解析了分枝杆菌关键的阿拉伯糖基转移酶复合体EmbA-EmbB和EmbC-EmbC的“药靶-药物”三维结构，揭示了一线抗结核药物乙胺丁醇作用于该靶点的分子机制。此项研究是自乙胺丁醇问世50多年以来，科学家首次从分子水平上破解这一抗结核“传统老药”的抑菌机制，为解决结核病耐药问题、研发新型抗结核药物奠定了重要基础。
此研究成果于北京时间4月24日凌晨2点，以研究长文形式在线发表于国际顶尖期刊《科学》。上海科技大学特聘教授饶子和院士、英国伯明翰大学Gurdyal S. Besra教授、上科大副研究员李俊、上科大助理教授王权为论文共同通讯作者。
本项工作的完成标志着通过多年努力，基本攻克了结核病关键药靶领域已知仅剩的几大战略高地。目前，研究团队正充分利用上海科技大学和张江生物医药产业基地的优势，通过全面合作，全力推动抗结核新药的研发，加快基础研究成果的转化。
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上科大iHuman研究所在肥胖症药物靶点研究上获重要突破，首次解析人源黑皮质素受体4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）原子分辨率晶体结构。该成果以“Determinationof the Melanocortin-4 Receptor Structure Identifies Ca2+ as a Cofactor forLigand Binding”为题，于4月24日在国际顶级学术期刊《科学》在线发表。上科大Stevens课题组博士研究生于静为文章的第一作者，iHuman研究所创始所长Raymond C. Stevens和密歇根大学教授Roger D. Cone为共同通讯作者，上科大是第一完成单位。
领导这项研究工作的Stevens实验室专注于多肽配体调控的G蛋白偶联受体（GPCR）及与肥胖症和代谢类疾病相关受体研究。肥胖症增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等。
MC4R主要在下丘脑中表达，参与控制食物摄取、能量消耗、体重维持等。实验和临床证据也表明，MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。通过与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的共同努力，最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。
研究团队发现钙离子（Ca2+）结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体及候选药物发生相互作用，这也是首次观察到功能性Ca2+与GPCR的结合模式。同时，他们发现Ca2+有助于稳定受体-候选药物复合物，并使内源性激动剂α-黑素细胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH）的亲和力和效力得到了极大的提高，但Ca2+对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白（Agouti related protein, AgRP）却无类似的作用效果。
“MC4R是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2+复合结构第一次揭下了MC4R的神秘面纱。”于静说道，“将对活化状态的结构、MC4R与G蛋白、与其它蛋白之间的相互作用，以及同源/异源二聚体形成等方面进一步研究”。
这项工作由上科大生命科学与技术学院和iHuman研究所的Raymond Stevens与赵素文团队、密歇根大学的Roger Cone实验室以及南加州大学的科研人员共同开展。
资料：上海科技大学
来源：上海发布
