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神外前沿
神外前沿讯，近日，中科院大连化学物理研究所生物分子高分辨分离分析及代谢组学研究组（1808组）许国旺研究员团队与美国国家癌症研究所（NCI）杨春章研究员团队合作，在异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变胶质瘤的治疗方面取得新进展，揭示了Nrf2调控的谷胱甘肽（GSH）代谢通路的重要性，提出了干预谷胱甘肽代谢治疗胶质瘤的新策略。
相关结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.1913633117 胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，IDH1突变是其中常见的致病性突变，但目前缺乏针对IDH1突变胶质瘤的选择性治疗方法。针对此问题，该研究团队发现IDH1突变的癌细胞中，谷胱甘肽合成代谢通路十分活跃。谷胱甘肽合成代谢受Nrf2转录因子的调控，是重要的抗氧化代谢途径。体外研究发现，抑制Nrf2的转录活性，可减少谷胱甘肽的合成，从而使IDH1突变的癌细胞凋亡。基于此发现，研究团队提出了抑制谷胱甘肽代谢途径治疗IDH1突变胶质瘤的新策略。
信息来源：中国科学院大连化学物理研究所官网
背景资料：IDH1
2008年，Parsons DW等在胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）的外显子组测序研究中首次发现了异柠檬酸脱氢酶－1（isocitrate dehydrogenase，IDH1）突变。这一发现对胶质瘤治疗意义深远。近年来，神经肿瘤分子取得了重大进展，目前已发现一系列有助于脑胶质瘤临床诊断和预后判断的分子标志物。这些新的生物学分子标志物的发现为胶质瘤患者的治疗和预后提供重要参考指标，并可能成为未来治疗的新靶点。
其中IDH1基因的突变为近年发现的重要的此类分子标志物之一，且与脑胶质瘤的发生发展密切相关。本文就胶质瘤IDH1基因突变的研究进展简要概述。在对人GBM的基因组分析中，发现12%的GBM有IDH突变，并且大多数肿瘤是从低级别的神经胶质瘤发展而来（即继发性GBM）。随后发现超过70%的WHOⅡ/Ⅲ级胶质瘤有IDH突变。正常IDH通过烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸（beta－nicotinamide adenine dinucleotide phosphoric acid，NADP+）依赖性氧化脱羧过程催化异柠檬酸形成α－酮戊二酸（α－Ketoglutarate，α－KG）、CO2和NADPH。因此，IDH在三羧酸（TCA）循环中的中心代谢物的生物合成以及细胞NADPH的产生中起重要作用。
IDH家族中有三种同工酶:IDH1位于胞质和过氧化物酶体中，IDH2和IDH3位于线粒体中。IDH1和IDH2是同源二聚体，利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）作为辅助因子进行催化反应。IDH1在大脑中尤为重要，因为它是NADPH的主要来源。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性IDH3同工酶作为四聚体存在，由两个α、一个β和一个γ亚基组成，并在TCA循环中发挥核心作用。只有IDH3参与TCA循环。
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