朱元璋北伐前在南方的局勢，其勢力以金陵為基礎，西平陳友諒，控制荊襄上游；東滅張士誠，鞏固三吳根本。控制荊襄，保障了對長江形勢的控制；鞏固三吳，保障了大後方的穩固。此時的朱元璋已穩固了在東南的統治，北伐的時機已經成熟。
元至正二十七年（1367年）四月，吳王朱元璋命中書右丞相徐達為徵虜大將軍、平章常遇春為副將軍，率軍25萬北進中原。北伐中發佈告北方官民的文告，文告中提出“驅逐胡虜，恢復中華，立綱陳紀，救濟斯民”的綱領，以此來感召北方人民起來反元。從此開始長期的對北元的軍事討伐。
益都大戰
大軍沿淮、黃兩河北進。攻下淮安後，遣人赴沂州(今臨沂)招諭守將王宣、王信父子，王宣等立即派使者納款奉表稱賀。十一月，徐達率軍進至下邳(今江蘇邳縣)，命都督同知張興祖由徐州北上攻取濟寧及東平。自己率軍進攻沂州。元軍守將王宣先降後叛，徐達攻下沂州，殺王宣。附近州縣聞風而降。徐達隨即派韓政分兵扼守曹州(今菏澤)、單州(今單縣)等黃河要道，以斷敵援，自己率軍進攻益都。韓政此時又分兵攻下滕縣。十一月 二十九日，徐達率兵攻益都，元宣慰使晉顏石花力戰不支，城破。
大將軍徐達
徐達乘勢攻下壽光、臨淄、昌樂、高苑等地。十二月三日，徐達率軍西進，一面遣使往樂安(今惠民)招諭該地守將俞勝；一面率兵趕到山般陽路(今淄川)，元總管李正等迎降。於是，所屬淄川、新城(今桓臺縣)等縣紛紛順降。十二月八日，徐達率軍抵達濟南，元平章多爾洛等獻城投降。密州(今費縣北)、蒲臺等地守將也先後降服。十二月二十二日，徐達命參政傅友德率兵攻萊陽。二十四日徐達也自濟南返回益都，東攻登、萊州縣。
大軍分兵兩路，水陸並進，奪取河南，先後攻克歸德（今河南商丘）、陳州（今河南淮陽）、許州（今河南許昌）、汴梁（今河南開封）、河南（今河南洛陽）等地。四月，在河南遇到元軍主力阿魯溫。雙方在洛水大戰，殲敵5萬，元梁王阿魯溫降，河南平。五月，馮國勝、康茂才等率軍攻克了陝州（今河南陝縣）、潼關，阻斷了關隴地區李思齊武裝集團與元朝的聯繫。
大元最後的名將王保保
1368年5月，朱元璋親自誓師汴梁，議取元大都。7月徐達佔領大都周圍，元順帝棄城而逃。8月2日，明軍佔領大都。名將王保保率領10餘萬元軍在山西，納哈出20餘萬大軍在遼東，雲南還有10幾萬元軍。12月，徐達率領明朝騎兵5萬餘人與王保保交鋒於太原城下，王保保棄師而逃。明軍殲滅元軍4萬餘人，常遇春一路北追到欣州，王保保10餘萬大軍全軍覆沒。次年徐達西進陝西，元將李思齊投降。
1369年6月，常遇春李文忠領8萬步兵，1萬騎兵繼續進攻上都。連克錦州、大興州等等，直逼上都，元順帝逃跑，俘虜元朝丞相脫火赤。不幸的是常遇春在回師途中病故，李文忠升任主帥。與此同時，徐達繼續向西攻擊甘肅。攻克蘭州。王保保重新集結了10餘萬大軍圍攻蘭州。
1370年3月，朱元璋派出4路大軍，徐達、馮勝、鄧愈、湯和共計40萬大軍進攻定西。4月王保保大敗，殲敵84000人。5月，李文忠出居庸關，攻克應昌，元朝皇室成員全部被俘，只有元順帝的兒子逃到了和林（烏蘭巴托），與王保保重新彙集。
1372年，徐達、李文忠、馮勝各領兵5萬，分東中西三路進軍和林。不過中路徐達輕敵冒進，損失較大，東路李文忠也因糧草不濟退兵。西路馮勝的副將傅友德卻7戰7勝，大舉掃蕩漠北。元朝的統治被推翻了，歷時17年的元末農民戰爭至此宣告結束。
