作者丨未玖
2020年4月13日，西安交通大學附屬第一醫院馬現倉課題組在預印本網站bioRxiv上發表了一篇文章，題為“Roleof short-chain fatty acids in the gut-brain axis in schizophrenia: contribution to immune activation and pathophysiology in humans and mice”，對短鏈脂肪酸在精神分裂症患者腸-腦軸中的作用進行了分析。（預印本網站bioRxiv所有論文未經同行評議）
研究組在精神分裂症中發現腸道菌群失調和腸-腦功能模塊異常，包括短鏈脂肪酸（SCFA）產生和持久免疫激活（IA）。
考慮到腸道菌群和SCFA在構造免疫力中的關鍵作用，研究組認為，由病原菌引起的SCFA上調可能加劇了精神分裂症的IA和行為症狀。
研究組比較了精神分裂症患者和健康對照者的腸道菌群、SCFA和IA生物標誌物。
在培養的外周血單個核細胞（PBMC）和精神分裂症小鼠模型中分析了SCFA在精神分裂症相關IA中的作用，並在人和小鼠中分析了SCFA對精神分裂症相關表型的影響。
精神分裂症患者中微生物來源的SCFA上調
與健康對照組相比，精神分裂症患者血清中乙酸、丙酸、丁酸和總微生物來源的SCFA均顯著升高，在驗證組中也具有統計學意義。
精神分裂症患者在所有認知任務中均表現不佳。
在校正年齡、性別、教育程度和BMI後，SCFA與認知功能顯著負相關，即SCFA水平較高的患者表現出更嚴重的認知障礙。
三個月隨訪顯示，經過治療的精神分裂症患者血清SCFA顯著降低，認知改善。
精神分裂症患者腸道中SCFA分泌增加
校正混雜因素後，與健康對照組相比，精神分裂症患者糞便中所有三種類型的SCFA均顯著增加，且與血清中的SCFA之間存在顯著相關性。
產生SCFA的一些細菌在精神分裂症患者腸道中富集，腸道菌群a多樣性增加，且與血清中SCFA濃度呈正相關。
精神分裂症IA患者中存在較高的循環SCFA
與健康對照組相比，精神分裂症患者血清中的生物標誌物C反應蛋白、IL-6、sIL-2R和sCD14均顯著上調。
患者血清中微生物來源的SCFA與IA的四個生物標誌物之間存在一些顯著正相關，其中IL-6的相關性最強。
IA定義為生物標誌物水平較高，精神分裂症患者中IA受試者比例為138/297，而健康對照組為46/301。
亞組分析表明，IA患者的血清SCFA和糞便SCFA水平較高，但認知水平較差。
精神分裂症IA的微生物學特徵
精神分裂症IA患者在mOTU水平上的腸道菌群的α多樣性高於非IA的患者和對照者。
IA患者和非IA患者的糞便微生物群總體組成有所不同。
與非IA的健康對照組相比，IA患者的腸道中差異富集了20 mOTU，非IA患者中為5 mOTU，IA對照組中只有1 mOTU。
值得注意的是，IA患者中差異富集的細菌包括幾種產生SCFA的細菌。
精神分裂症IA部分通過SCFA信號介導
精神分裂症IA患者的PBMC中基礎刺激和脂多糖（LPS）刺激的炎症反應均升高。
精神分裂症IA患者的小分子血清濾液可增加健康對照組PBMC的炎症反應，補充SCFA炎症反應增強，抑制SCFA信號則炎症反應減弱。
SCFA緩慢升高引起青春期小鼠精神分裂症相關的異常行為
成年小鼠過量攝入SCFA四周後，並未在血液或腸道中引起明顯的行為變化和炎症反應。
然而，在青春期（神經發育的重要時期）過量攝入SCFA，會誘發精神分裂症相關的異常行為，包括焦慮水平升高、社交行為受損、空間記憶和成年期的驚跳反射抑制（PPI）。
此外，用抗炎化合物米諾環素對SCFA餵養的小鼠進行口服治療可減輕或消除SCFA造成的異常行為和全身性IA。
SCFA加劇了精神分裂症小鼠模型IA和精神分裂症相關行為的表達
儘管成年小鼠攝入SCFA不會顯著影響免疫力和行為，但過量攝入SCFA會增強母體免疫激活（MIA）誘導的精神分裂症相關行為，包括更嚴重的PPI和社交行為受損。
此外，SCFA攝入還上調了MIA小鼠成年後代的血清（IL-6，TNF-α）、前額葉皮質（IL-6）和海馬體（IL-6）中的幾種促炎細胞因子。
出生前曾暴露於IA的成年小鼠的SCFA慢性升高加劇了精神分裂症相關行為的表達。
總之，源自微生物群的SCFA是腸-腦軸失調的重要介體，並且通過增強精神分裂症的IA參與發病機制。
論文鏈接：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.11.021915v1
