《科技與金融》高端訪談欄目將連續多期對多位高層次外國專家進行專訪，為產業的技術升級、產業轉型把脈獻策，探討產業發展及國際合作等方面的機遇和挑戰，為讀者帶來國際合作的經驗借鑑與啟發。
隨著世界上許多國家步入老齡化社會，阿爾茨海默病（以下簡稱“AD”）的發病率逐漸增加。AD常發於老年人群，是一種慢性神經退行性疾病，其臨床表現為記憶力衰退、判斷力和理解力下降等症狀，病因迄今未明。
目前，用於治療AD的傳統藥物療效非常有限，開發有效的AD治療藥物從根本上終止疾病的進程是當今國際醫藥領域急需突破的領域之一。
2012年，Bernard Meunier被評為廣東省第三批領軍人才，受聘為廣東工業大學特聘教授，在該校建立了“Bernard Meunier現代有機合成及新藥研發實驗室”，主要進行抗AD新藥設計開發。
Meunier是法國科學院院士及波蘭科學院外籍院士，並於2015-2016年擔任法國科學院院長。他在藥物化學和生物無機領域取得了許多重要的科研成果，獲得32項發明專利，發表論文400餘篇，曾獲得法國榮譽軍團騎士勳章（2006）、荷蘭皇家科學院笛卡爾-惠更斯獎勵（2001）等多項大獎。
本期《科技與金融》與Meunier教授進行了深度對話，講述AD新藥研發的經驗和故事，以及對我國創新藥物研發的看法和建議，並探討外國專家如何更好地參與中國的生物醫藥創新過程。
本文首發於《科技與金融》 2020 年4月刊
採訪丨李瑩亮 編譯丨張孟月
圖｜閆雪瑩 責任編輯｜蘇莉娜
Q：《科技與金融》記者
A： Bernard Meunier 教授
來到中國
Q：您以前一直在歐洲工作，在法國、荷蘭獲得許多榮譽，請問您為什麼決定來中國？
A：我在2012年退休，當時我才65歲，還不想這麼早退休。恰好當時廣東工業大學的團隊與我在圖盧茲的團隊接觸，希望我能加入，研發AD相關的藥物，我便通過廣東省的外國專家引進計劃來到中國，繼續科研事業。
我曾在30年前來中國旅遊，2012年再次到來，讓我看到了中國發生的翻天覆地的變化。
以地鐵線為例，廣州的地鐵線網絡擴張得很快，和城市的發展一樣迅速。然而在法國，我所居住的圖盧茲市，好幾年了仍然只有3條地鐵線路。
中國是一個快速發展的經濟體，這裡的人都很積極主動，所有事情都在往好的方向發展，我看好中國的未來發展。
Q：您對科學和生活都秉持積極的態度，您認為在法國工作和在中國工作的最大不同是什麼？
A：在西方國家，人們總覺得一切都好，過得去就行了，不需要擔心未來，這不是一種積極的態度。
然而對我這類從事科研的人而言，我喜歡挑戰，要麼挑戰自我，要麼被他人挑戰。我覺得一旦停止挑戰，停止產生新想法，就是真正的“退休”了。
在中國工作是充滿挑戰的。
中國是一個快速發展的社會，對科學非常重視，也有很多創新的科技成果。我的同事們都十分熱衷於科學研究，年輕的學生們同樣好學而勤奮，喜歡鑽研科學知識。
如果一個國家重視科技，那麼就會有好的大學、研究機構，產學研相結合，一切都會朝著好的方向發展。
Q：您認為在中國工作最大的挑戰是什麼？
A：我很喜歡中國的食物，所以適應這裡的生活並不成問題。對我而言，挑戰並不是是否住在中國，而是研究科學。唯一不方便的是我不會說中文，只能和聽得懂英文的人交流。這就意味著我沒辦法和許多的中國人對話。
在大學裡，很多人用英文寫文章、做報告，所以我並沒有遇到太多阻礙。然而，當我離開校園，來到超市或餐館等場所，就要嘗試與其他人交流。
中國人都很友善，當我向他們說明我不懂中文時，如果他們不懂英語，會嘗試向周圍懂英文的人求助。
我的妻子每次都和我一起來中國，她經常一個人在廣州逛，沒有遇到任何問題。廣州是一座安全、友好的城市。
研究進展
Q：您能和我們解釋一下什麼是阿爾茨海默病（AD）嗎，它與老年痴呆有什麼關係和區別？
A：阿爾茨海默病是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性痴呆表現為特徵，病因迄今未明。
有很多人會把阿爾茨海默病和老年痴呆症混淆，因為它們有相似的症狀，讓人難以判斷患者是否是痴呆。阿爾茨海默病與衰老相關，95%以上與遺傳不相關。
Q：我們知道，您在中國研發對抗AD的新療法。請問您的團隊目前研究進展如何？
A：藥物研發往往需要15年甚至更長的時間。目前，我們設計開發的新藥物正處於臨床前階段。
藥物研發是複雜的，在用於人體之前，必須證明藥物是有效的、安全無毒的，這是藥物研發的關鍵。
我不討論所有的細節，但我可以試著告訴你開發新藥物分子的原理和過程：
目前，我們已經設計合成了系列小分子化合物，並從中篩選得到選擇性和活性較好的先導化合物，對這些小分子先導化合物進行深入的活性研究以及基於構效關係的結構改造，以期將這類小分子藥物推行臨床研究。
在這個過程中，我們需要研究藥物的毒性，藥物的代謝，而且必須在動物模型上證明藥物分子的有效性和安全性。
AD的新藥開發極具挑戰性，原因之一是亟需合適的AD動物模型。過去15年的AD藥物研發領域的慘敗，使轉基因鼠模型備受質疑，亟需更好的模型來幫助藥物開發。
我們目前使用的是非轉基因鼠的模型（模擬AD發病的早期階段），動物體內實驗評價大概還要花1年時間，隨後的階段“臨床前的研究”可能要2~3年時間，完成臨床前研究，才能進入臨床，如果一切順利的話，大約還需要4～5年的研發時間。
一般來說，進行藥物研發，在藥物進入市場前，大概需要8～10年的研發時間。現在也許需要10年或12年之久，這取決於藥物是否被接受進入臨床試驗階段，而且必須通過食品藥品監督管理局的審批流程。如果每一步都獲得“綠燈”，可能會加速研發進程，但最快也需要6～7年時間。
總之，藥物的研發是一個很漫長的過程。現在，我們有自己的藥物設計、合成、活性評價團隊，而且我們與深圳大學就AD藥物開發課題有緊密的合作。
我們前期的研究結果已獲中國專利授權，現正通過PCT(專利合作條約，Patent Cooperation Treaty，簡稱PCT） 擴展到美國、加拿大、歐洲、日本，我們希望在不久的將來能夠獲得美國、加拿大、歐洲、日本四地的專利。
Q：自AD被發現以來，其藥物研發一直進展緩慢，是什麼原因呢？
A：AD患者的大腦因失去神經元而嚴重萎縮，要知道死亡的神經元是不可逆轉的，我們需要能夠在AD發病早期阻止病情進展和惡化的藥物，這極具挑戰。人們現在還不知道AD患者患病的外部原因，因為衰老是一個複雜的過程，涉及到大腦和身體的許多變化。
舉個例子：在研發抗生素方面，我們有可靠的動物模型，如果想要開發一種新的抗生素，可以在老鼠身上做實驗。但是，在研發抗AD藥物方面，目前還沒有可靠的模型，因為人的衰老過程與遺傳沒有關係，轉基因的AD鼠模型不能體現衰老的過程，有它的侷限性，這也是為什麼AD藥物開發一直是藥物研發領域的重災區，許多實驗室、學校、公司等都在進行研究，很多都失敗了。但作為研究者，繼續堅持這個領域的研究是我們的工作和責任。
Q：請問您研發的新藥是以什麼樣的機制來幫助AD患者的？
A：AD的典型神經病理改變是患者大腦皮質出現Aβ沉澱、老年斑和神經元纖維纏結。
研究證實，AD患者腦內老年斑塊中心及周圍金屬離子的水平明顯高於正常生理水平，尤其是銅離子的含量。
我希望通過調節AD患者腦內紊亂的金屬離子，開發可口服的小分子藥物造福中國和世界的患者。
AD是一種複雜的疾病，我認為難以通過“單一靶點，單一藥物”的思路解決AD問題，不同的藥物分子都有不同的作用機制，可能會對AD疾病的某一方面起作用。
Q：請問您能評估您的新藥物能發揮多大效力嗎？
A：我們目前研發的藥物已經完成了體外活性和安全性評價，現在正在進行體內活性和安全性評價。在這個過程中，我們開發了不同於轉基因AD鼠模型的全新的動物模型以模擬AD的發病初期。
目前的研究結果表明，我們的小分子化合物能夠有效地逆轉AD記憶損傷，且具有較高的安全性，我們希望將其推向臨床研究。當然，新藥物能夠發揮多大效力還要靠臨床數據來說話。我對我們的藥物非常有信心。
建言獻策
Q：您所瞭解的中國的創新藥物研發的現狀和水平是怎樣的？您有怎樣的看法和建議？
A：人類在發展過程中，每個國家基於天然產物都研發了獨特的藥物。
我知道在中國有個非常成功的例子：青蒿素的發現。屠呦呦教授從青蒿中提取了青蒿素，研發出世界上治療瘧疾最好的藥物。中國在新藥研發中極具潛力，新藥研發需要國際化的合作，也需要各國專家參與。
在過去，中國的用藥有一部分是進口藥，有一部分是仿製藥，但中國越來越多地參與到國際藥物研發中，我將之稱為“藥物科學的國際化”，開發新藥物、治療重大疾病，是科學家的使命之一，政府應該積極推動中國科學家參與到新藥物的研發中。
Q：您認為，像您這樣的外國專家如何能更好地參與到中國的生物醫藥創新中呢？
A：中國的藥物研發發展很快，在國際上佔有越來越重要的地位，優秀外國專家能夠憑藉他們的研發經驗和專業知識推進中國新藥研發的進程。
藥物研發不是一項閉門造車就能開展的工作，研發人員必須多與外界交流，及時瞭解外界最新的研究成果、科研資訊等，這就體現出國際交流的重要性。
此外，我需要強調的是，AD是一種國際性的疾病，世界各地都有患者，因此想要研發治療該疾病的新藥物，國際間的交流與合作是必不可少的。
Q：您提到，政府和大學給予了專家人才很多幫助。除此之外，您能為政府更好地服務外國人才提供其他建議嗎？
A：中國有些大的製藥公司主要做藥品銷售，在我看來，他們應該有更多的社會擔當，更多地參與到藥物研發中來。
目前，中國的大學非常重視並積極促進“產學研”合作，促進學界和業界的聯合。
舉個例子，銷售手機的公司也促進了手機的更新迭代。二十年前，不是每個人都有手機，而現在，每個人都至少有一部手機。這是多年前許多銷售手機的公司研究成果的變現。
在銷售手機時，工作人員需要計算出相應的利潤，設定定價，這是一門生意；而在生產手機的時候，工作人員需要處理成千上萬個不同的參數，這是一項研究。公司根據手機的銷量，對手機進行改進，促進手機的銷售，形成一種良性的循環。
Q：大灣區的使命是建立一個國際化的技術創新中心，您怎麼看待大灣區？
A：首先，廣東一直以來都是國際化水平較高的省份之一。廣東地理位置優越，有珠江流域，有廣州、深圳這樣的大城市，還有發達的交通網絡，都為廣東在國際貿易中帶來了優勢。
其次，當有了好的基礎條件後，如何吸引優秀的人才，這很考驗當地執政者的智慧。
在我看來，如果你為人才創造了便利的生活條件，就會大大激發他們的創造力，比如現在的手機、電腦、互聯網等各種技術提升了工作效率。反之，如果你讓他們的生活變得更復雜，那麼你就破壞了創造力。
我認為，規則應該是為了方便生活制定的，而不該成為阻礙創造力的“絆腳石”。
以我個人為例，學校給我一筆經費做科研，但如果問我在兩年如何具體使用這筆經費，我很難回答，因為不好評估課題的進展，如果將我的行政系統設置得很複雜，將不利於研究工作的開展。我也和學校的校長解釋過了，他同意我的看法，感謝校方為我提供的便利，讓我能夠專心於科研工作。
Q：最後一個問題，您下一步有什麼計劃嗎？
A： 首先，我的第一個願望是將目前研發的藥物推向臨床研究；其次，我們剛開始了一個研發抗瘧疾藥物的新項目，這個項目是和北京中藥研究所的一位教授合作，希望進展順利；最後，我希望保持身體健康。我的父親很長壽，他享年101歲；我的祖父享年95，所以我對健康長壽的願望充滿信心，哈哈！
廣東工業大學輕工化工學院劉豔教授對本文編校亦有貢獻
（本文刊登於《科技與金融》雜誌2020年4月刊，如需轉載，請註明來源：科技與金融雜誌。否則，將追究相關責任。）
