肝衰竭患者体外生命支持的meta分析
Alshamsi F, Alshammari K, Belley-Cote E, et al. Extracorporeal liver support in patients with liver failure: a systematic review and meta‑analysis of randomized trials. Intensive Care Med, 2020 ,46(1):1-16. doi: 10.1007/s00134-019-05783-y.
1.背景
无论是否有慢性肝病，患者都可以出现肝衰竭。没有慢性肝病的患者出现急性肝衰竭（Acute liver failure，ALF），表现为黄疸、凝血病、脑病，可以进展为多器官功能衰竭和死亡。尽管一些患者支持治疗后好转，对没有恢复的患者，明确的治疗是肝移植，受费用和供体的限制。
体外肝支持（Extracorporeal liver support，ECLS）可以提供移植的桥接治疗，同时允许更长的恢复期。应用ECLS的理念是移除肝毒性物质如细胞因子、血管活性物质、来自肠道菌群的内毒素和小分子毒素。但是，不一致的文献结果限制了其使用。尽管ECLS可以作为桥接治疗，是否可以改善不适合肝移植的急性肝衰竭患者的预后还不清楚。ECLS是基于透析技术，移除肝衰竭病理发展过程的毒性物质，如NO、前列腺素、活性氧(reactive oxygen species , ROS)和病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）。
人工系统应用无细胞技术，通过透析或活性炭进行血浆滤过。常用的人工系统包括分子吸收再循环系统（Molecular Adsorbent Recirculating System，MARS）和比例血浆分离吸附（fractionated plasma separation and adsorption，SEPAD，Prometheus）、血液滤过和血浆置换。
另一方面，生物人工系统应用人为基础的肝细胞（ELAD, Vital Therapies Inc., San Diego, California, USA）或猪肝细胞（HepatAssist, Arbios, formerly Circe, Waltham, Massachusetts, USA）。除了床旁解毒外，生物人工系统通过支持肝的代谢和合成功能，提供附加的益处。但是，没有一种模式可以辅助肝的免疫功能。
ALF的定义是在8-28天内出现的肝性脑病，黄疸为起始症状，脑水肿发生率高，如果不进行肝移植预后很差。慢性肝衰竭急性发作（Acute on chronic liver failure，ACLF），和ALF不同。亚太肝病协会将ACLF定义为：无论既往是否确诊慢性肝病/肝硬化，在4周内出现急性肝损伤的表现（血胆红素≥ 5 mg/dl (85 micromol/l) 如黄疸，和凝血病 (INR ≥ 1.5 或凝血酶原活动度< 40%），合并腹水，和（或）肝脑病。欧洲肝病研究会（European Association for the Study of the Liver）和美国肝病协会（American Association for the Study of Liver Diseases）将ACLF定义为：在一个促进因素作用下，既往慢性肝病的急性发作，3个月内因多器官衰竭导致病死率增加。
几个因素影响ALF和ACLF的预后。ALF或ACLF患者如果需要等待肝移植， 病死率分别为为29%和48%。北美终末期肝病研究组中，ACLF的病死率为40%，附加器官损害后病死率高达77%。ACLF的病程多变，自行缓解率在没有器官衰竭的患者可以高达50%，合并器官衰竭后仅15%。
ECLS对ALF或ACLF患者预后的影响不清楚。
2.方法
入组标准：RCT研究；ALF或ACLF患者；接受生物性或非生物型ECLS；对照组没有接受ECLS；研究终点为全因病死率或肝病相关病死率。时间：从ECLS研究开始，截至March 13, 2019。采用Cochrane Collaboration Risk of Bias tool评价证据偏倚。
3.结果
最后入组25项研究,1796例患者。其中13项研究ALF，13项研究ACLF。其中一项同时研究了ALF和ACLF（He JQ, Chen CY, Deng JT, et al (2000) Clinical study on the treatment of fatal hepatitis with artificial liver support system.Chin Crit Care Med 12:105-108）。
患者平均年龄44岁。59%为男性。ALF最初见的病因是：酒精性、病毒性和药物性（乙酰水杨酸）。19项研究应用人工型ECLS，5项研究应用生物型ECLS。研究主要来自美国、欧洲和亚洲。
根据GRADE分级，所有研究的分级见表2。14项研究为低偏倚风险，10项研究偏倚风险不明，1项研究为高偏倚风险。
3.1主要终点
⑴病死率。24项研究，1778例患者，报告了病死率结果。ECLS降低了病死率（(RR 0.84; 95% CI 0.74, 0.96, P = 0.01, I2=33%，图1）。
⑵肝性脑病改善。12项研究，417例患者，报告了肝性脑病改善结果。ECLS改善了肝性脑病（(RR 0.71; 95% CI 0.60, 0.84, P < 0.0001, I2 0%，图2）。
3.2不良反应
⑴低血压。9项研究，748例患者，报告了低血压结果。ECLS的低血压风险未定（RR 1.46; 95% CI (0.98, 2.2), P = 0.07, I2 = 15%,）。
⑵出血。11项研究，1031例患者，报告了低血压结果。ECLS不增加出血风险（RR 1.21; 95% CI 0.88, 1.66, P = 0.25, I2 = 31%）。
⑶血小板减少。5项研究，564例患者，报告了血小板减少结果。ECLS增加血小板减少风险（R 1.62; 95% CI 1.0, 2.64, P = 0.05, I2 = 62%）。
⑷导管感染。一项研究，16例患者，报告了导管感染结果。ECLS不增加导管感染风险（RR 1.92; 95% CI 0.11, 33.44, P = 0.65）。
3.3亚组分析
⑴肝衰竭类型对预后的影响。13项研究，738例ALF患者；13项研究，1040例ACLF患者。结果两组患者病死率无显著差异（P=0.28）。
⑵ECLS类型对预后的影响。19项研究，1308例应用非生物型；4项研究，470例应用生物型。结果两组患者病死率无显著差异（P=0.55）。
⑶偏倚风险。11项研究，1096例为低偏倚风险；13项研究，682例为偏倚风险不明或高偏倚风险。结果两组患者病死率无显著差异（P=0.80）。
3.4研究序贯分析
ECLS降低病死率的结果可靠（TSA-adjusted RR 0.84, 95% CI 0.73, 0.97）。而ECLS改善肝性脑病的结果不可靠（TSA-adjusted RR 0.71 95% CI 0.57, 0.89）。
3.5研究缺陷
- 研究跨度时间大。
- 没有肝移植的资料。
- 患者的病因多样，异质性大。
- 没有费用的分析。
4.结论
体外生命支持（ECLS）降低急性肝衰竭（ALF）和慢性肝衰竭急性发作（ACLF）患者的病死率，改善肝脑病。但是，纳入研究存在偏倚，需要进一步RCT研究验证。
