據美國約翰斯·霍普金斯大學實時統計數據顯示，目前全球新冠肺炎確診病例已突破300萬例，死亡病例超20萬例。在全球疫情愈演愈烈的嚴峻形勢之下，研究人員正爭分奪秒的尋找著潛在治療藥物，而BTK抑制劑在最近也被發現對於新冠肺炎及其併發症有一定的改善作用，阿斯利康和百濟神州先後宣佈對該類藥物進行相關的臨床研究。
BTK（Bruton酪氨酸激酶）是在B細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜鹼性粒細胞和血小板中表達的酪氨酸激酶Tec家族的組員之一，但其在T細胞、NK細胞及漿細胞中不表達。BTK是BCR信號通路上的關鍵調節因子，對B細胞的增殖、分化和凋亡有重要影響。在惡性B細胞淋巴瘤中，BTK所介導的信號通路會增加細胞的激活與惡化，並促進惡性B細胞淋巴瘤的增殖。因此BTK是當下B細胞淋巴瘤治療的重要靶點之一。
01
伊布替尼“獨佔”BTK抑制劑市場，銷售額向百億邁進
目前，
全球共上市了4款BTK抑制劑藥物：強生和艾伯維的Imbruvia（伊布替尼）、阿斯利康的Calquence（阿卡拉布替尼）、百濟神州的Brukinsa（澤布替尼），以及近期在日本上市的由小野製藥研發的Velexbru(Tirabrutinib)。圖表1：全球已上市的BTK抑制劑
來源：公開資料，中康產業資本研究中心
據醫藥魔方數據顯示，2019年全球已上市的BTK抑制劑（主要是兩款早期上市的藥物）的市場規模達82.49億美元，其中主要是Imbruvia在全球市場大放異彩：強生的Imbruvia銷售額為34.11億美元，艾伯維的Imbruvia銷售額為46.74億美元，兩家Imbruvia的銷售增速均達到了30%。
Imbruvia是由強生和Pharmacyclics合作開發，並於2013年底在FDA獲批上市的全球第一款BTK藥物。2015年，艾伯維重金收購了Pharmacyclics，此後，艾伯維便擁有了該藥在美國市場的開發權利，而強生則擁有在全球其他國家的開發權利，兩家共同瓜分Imbruvia的全球市場。也是在這一年，Imbruvia的銷售額突破了10億美元。而從Imbruvia歷年的銷售額增長情況看，其目前仍然處於放量期。隨著Imbruvia適應症的不斷拓展以及藥物聯用，其有望在後續向百億美元市場挺進。值得注意的是，該藥也是目前國內唯一一款上市的BTK藥物（2017年8月在中國上市，並於2018年進入國家醫保目錄），獲批的適應症包括慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和華氏巨球蛋白血癥。
圖表2：BTK抑制劑歷年全球銷售收入（億美元）
來源：醫藥魔方，中康產業資本研究中心
與第一代BTK藥物Imbruvia相比，阿斯利康的Calquence是一種高選擇性、不可逆的第二代BTK抑制劑，能更有選擇性的阻斷BTK通路，同時不破壞其他對血小板和免疫功能重要的分子通路，具有更低的副作用。不過前者已然優先佔領了市場，因此目前Calquence佔有的市場規模還較小，在2019年的銷售額為1.64億美元，與Imbruvia的銷售額相差巨大 。後續，Calquence可能需要加大學術推廣力度，憑藉藥物自身的優勢來逐漸實現放量。前文也提到阿斯利康正在對該藥開展治療COVID-19有效性的早期試驗，若是Calquence在試驗中保持數據良好，能在此次疫情中發揮作用，那對於提高藥物的知名度及拓展市場是十分有利的。當然，理想是美好的，至於現實是否能與理想完美銜接，就只能等待科學的臨床數據出爐了。
至於澤布替尼及Velexbru這兩款上市沒多久的BTK藥物，其銷售情況暫未被披露。澤布替尼由於出世就帶著“零的突破”“開創先河”“首款FDA批准的中國本土原研抗癌藥”等光環，其一舉一動都備受關注，大家對其也滿懷期待。去年年底，澤布替尼對比伊布替尼用於治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的ASPEN III期臨床試驗結果公佈，雖然該試驗未達到主要終點，在CR和VGPR上相較於伊布替尼未展現出有統計學意義的有效性，但是澤布替尼展示了在安全性和耐受性上的優勢。目前澤布替尼還有多項關鍵臨床正在進行中，其中與伊布替尼在r/r CLL/SLL上的頭對頭ALPINE研究是下一個關注的重點。
圖表3：澤布替尼對比伊布替尼用於治療華氏巨球蛋白血癥患者的ASPEN 3期臨床試驗結果
來源：百濟神州官網，中康產業資本研究中心
4月29日，百濟神州宣佈將在2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公佈多項臨床數據，其中就包括澤布替尼對比伊布替尼用於治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的3期隨機臨床試驗結果以及澤布替尼單藥治療初治或既往接受過治療的華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的三年隨訪結果。另外，據百濟神州2019年財報披露，預計澤布替尼在今年上半年將在中國獲批用於治療R/R MCL患者以及R/R CLL或SLL患者，同時，今年也將在中國遞交用於治療WM患者的sNDA。
02
全球在研BTK關注自身免疫領域，國內百濟神州位於第一梯隊
全球在研的BTK藥物有多款已經進入了臨床III期/II期，不同於已經上市的幾款藥物針對的是腫瘤領域，在研的BTK抑制劑更多是佈局自身免疫性疾病領域，如principia biopharma處於臨床III期的Rilzabrutinib針對的是天皰瘡，默沙東、賽諾菲等則佈局多發性硬化症。
圖表4：全球部分處於III期/II期的BTK在研藥物（藥物可能針對多個適應症同時在研，下表只寫了處於相應臨床狀態的適應症）
來源：諾誠健華招股書，國盛證券，中康產業資本研究中心
Rilzabrutinib是目前國外在研BTK管線中進展最快的藥物之一。據Principia Biopharma公司2019年財報顯示，Rilzabrutinib用於治療天皰瘡的IIb期部分試驗數據將於今年年中公佈（此前已經公佈了IIa期的數據及IIb期試驗的初步數據）；另外，公司表示要加快III期關鍵性試驗的註冊，並預計2021年下半年將獲得試驗結果。除了天皰瘡這個適應症外，Rilzabrutinib同時還在進行針對免疫性血小板減少症（ITP）及IgG4相關疾病（RD）的臨床研究試驗，預計今年年中 IgG4-RD的II期試驗將開始，年底公佈I/II期試驗的ITP數據。
默沙東針對多發性硬化症的在研藥物Evobrutinib也已經處於臨床III期，其II期臨床數據已經發表在了新英格蘭醫學上，但是主要終點選擇(Gd-Enhancing T1 Lesions)和數據統計結果飽受質疑。
值得注意的是，賽諾菲針對硬化症的BTK藥物也即將進入III期試驗。4月23日，賽諾菲的SAR442168在2b期臨床試驗中達到了主要和次要終點：與對照組相比，治療組患者大腦中新增的Gd-T1病變數量減少85%；新增和增大的T2病變數量相對減少89%；且沒有發現新的安全信號。據瞭解，賽諾菲計劃啟動4項III期臨床試驗，調查SAR442168對MS複發率、殘疾進展、潛在中樞神經系統損害的影響。治療復發型和進展型多發性硬化症的III期試驗計劃在今年年中啟動。實際上，SAR442168是賽諾菲從Principia Biopharma公司授權獲得，賽諾菲擁有該藥的開發和商業化的全球權利。
多發性硬化症是一個競爭激烈的市場，目前的玩家有渤健（Tecfidera、Tysabri等）、羅氏（CD20靶向抗體藥物Ocrevus）、諾華（多發性硬化產品組合Gilenya、Mayzent、Extavia，以及另一款已經遞交了上市申請的抗體藥物Ofatumumab）等，其中羅氏的CD20單抗Ocrevus預計會在今年取代渤健的Tecfidera成為新一代多發性硬化症最暢銷藥物。而BTK抑制劑針對硬化症的臨床療效如何、是否能成為該病新的標準療法仍待觀察。
國內的BTK在研藥物中，除了百濟神州的澤布替尼外，諾誠健華的奧布替尼處於NDA階段，且被納入了優先審評。此外，導明醫藥、恆瑞醫藥等均有在研的BTK產品，不過都還處於臨床I期或II期階段。2018年初，恆瑞將其BTK抑制劑SHR-1459在日本以及亞洲以外其他全部國家和地區的開發權利有償（3.5億美元）授予給了TG Therapeutics公司。該協議同時也覆蓋恆瑞當時另一款處於臨床前階段的BTK抑制劑SHR-1266，可見恆瑞的BTK產品還是具有一定競爭力的。
圖表5：國內部分在研BTK企業管線
來源：百濟神州官網，諾誠健華招股書，國盛證券，中康產業資本研究中心
03
BTK抑制劑用於新冠肺炎中的研究
4月14日，阿斯利康在其官網上宣佈將啟動一項隨機、全球臨床試驗，以評估Calquence（acalabrutinib）在治療COVID-19 感染伴隨過度免疫應答（細胞因子風暴）重症患者的潛力。因為此前，美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)和麥克森美國腫瘤學研究所（McKesson’s U.S. Oncology）使用該藥物對19名COVID-19住院患者進行了治療並顯示出臨床療效。
據ClinicalTrials.gov顯示，阿斯利康的該項試驗將面向428名患者，旨在評價Calquence聯合 BSC與BSC單藥治療呼吸道併發症住院患者的療效和安全性。試驗分為兩部分，第一部分是隨機（2:1）設計，在住院但未進行輔助通氣和未進入重症監護病房（ICU）的患者中進行，對比評估Calquence聯用BSC及單用BSC的情況；第二部分則在有更多嚴重呼吸併發症的ICU患者隊列中開展，主要終點為測量輔助通氣的使用或死亡。該試驗為II期臨床試驗，預計在今年9月1日完成。不過，該試驗目前還顯示為尚未招募狀態 。
緊接著Forbes在4月16日報道稱，百濟神州在美啟動了一項澤布替尼治療晚期新冠肺炎患者的臨床試驗。據瞭解，百濟神州已經向FDA提交了一項II期臨床試驗，該試驗計劃入組42位美國患者。除了6名接受機械式呼吸輔助的患者外，試驗受試者大部分為不需要呼吸輔助的新冠肺炎住院患者。百濟神州預計將在2-3個月時間內獲得研究結果。
百濟神州會啟動該項試驗主要是因為來自丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）華氏巨球蛋白血癥中心主任Steven Treon曾與其接洽，表示希望啟動一項針對澤布替尼治療新冠肺炎的研究。該研究所也有關於BTK抑制劑治療COVID-19顯示出療效的案例：在6名接受Imbruvica治療的患COVID-19以及華氏巨球蛋白血癥患者中，5人順利康復並且沒有發生呼吸急促或缺氧情況。而另一名減少並停用Imbruvica的患者病情卻發展到需要呼吸機支持。此後在鼻胃管給藥足量Imbruvica水混液後兩天，該患者脫離呼吸機支持。
除了上述臨床證據外，對於BTK抑制劑治療新冠肺炎，Treon認為與其研究的華氏巨球蛋白血癥中Toll受體通路有關，原因是這類蛋白與BTK相鏈接，可以觸發細胞因子風暴。由此，利用BTK抑制劑進行阻斷有希望降低免疫系統反應。
當然，這些都只是用BTK抑制劑治療COVID-19的個案以及關於其治療原理的猜想，該藥是否真的有效，還是需要用臨床研究來證明。
04
結語
全球市場規模達80億美元的Imbruvia讓整個BTK抑制劑市場富有極大的想象空間，特別是只有一款上市BTK的國內市場，更是誘惑力十足。而百濟神州作為BTK藥物第一梯隊的國內企業，其澤布替尼後續的商業化情況引人關注。當然，諾誠健華的奧布替尼也會在不久之後登錄國內舞臺，三方拼殺不可避免。從適應症看，目前上市或即將上市的BTK藥物均集中在腫瘤領域，自身免疫性疾病領域是未來搶佔的重點。另外，BTK 抑制劑用於COVID-19是疫情帶來的意外發現，這是否是該類藥物“揚名”的一個潛在機會，就只能等後續結果了。
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