在《使命召喚4：現代戰爭1》的結尾為了復興俄羅斯而努力的極端民族主義分子扎卡耶夫死了，普萊斯跨越了整整15年，完成了曾經應該在普里皮亞季完成的殺死扎卡耶夫的任務。
但是，世界並沒有因為扎卡耶夫的死亡而恢復和平，在俄羅斯國內，極端民族主義黨登上政治舞臺，俄羅斯國內反對西方的情緒也越來越高漲。而曾經的超級大國美國伴隨著在中東30000名士兵的死亡而失去了往日的榮光。
此時的俄羅斯，曾經的小弟弗拉基米爾·馬卡洛夫接過了扎卡耶夫的指揮棒，完成了對於極端組織的擴大和重組，正虎視眈眈的準備與西方國家決一死戰。
而在大洋彼岸的美國，目睹自己30000名士兵死亡的謝菲爾德將軍，對美國的軟弱也頗為失望，準備通過自己的方式恢復美國往日的權威。
一場充滿了陰謀與背叛的風暴即將席捲全球，而處於這個風暴中心的，正是在第一部遊戲中完成不可能完成的任務的普萊斯等人。
時間來到2013年，此時距離扎卡耶夫的死亡已經兩年之久，而世界並沒有恢復和平。為應對日益嚴峻的國際局勢，英國特種空勤團、美國中央情報局和陸軍旗下的特種部隊受命挑選最精銳的特種兵組成141特遣隊。
曾經出色完成擊殺扎卡耶夫等任務的普萊斯小隊則成為這隻特遣隊的原始班底。特遣隊由美軍曾經的中東地區負責人謝菲爾德將軍親自管理，由普萊斯上尉擔任行動指揮。
141特遣隊剛剛組建完畢，就迎來了小隊的第一個任務。根據情報，一名代號"王魚"的俄羅斯極端民族主義黨領導者目前正藏身在烏克蘭克爾科諾謝山，141特遣隊將與三角洲特種部隊合金分隊共同執行刺殺任務。任務代號為：王魚行動。
2013年10月8日，"王魚行動"正式開始，行動由141特遣隊三位成員：普萊斯、"肥皂"和"幽靈"擔任地面突擊手；合金分隊的"睡魔"桑德曼和"寒霜"德里克擔任狙擊掩護。同時一架代號"鬼怪6-4"的AC-130空中炮艇為行動提供空中火力支持。行動準備不可謂不充分。
但是，這次任務的情報再一次被提前洩露，141特遣隊雖然一路高歌猛進迅速到達"王魚"的司令部，但是在司令部內沒有發現"王魚"而是發現了眾多莫斯科扎卡耶夫國際機場的資料以及141特遣隊的照片。
而此時，一直通過監控觀察情況的"王魚"引爆了一枚粘在地圖桌下的C4炸藥，所幸普萊斯發現及時無人傷亡。
普萊斯等人發現中計，隨即與合金分隊共同突圍。鬼怪6-4雖然為突圍提供了強有力的火力支持，但不幸被改裝的RPG擊落，"肥皂"也在隨後被炸傷。
為掩護其餘人員登上前來接應的V-22直升機，隊長普萊斯一人留下掩護隊友撤退，"肥皂"在飛機上看著老隊長被敵人包圍，只能無助的大聲怒吼。
"王魚行動"宣告失敗，歸隊的"肥皂"從謝菲爾德將軍處得知，這位代號"王魚"的目標正是俄羅斯極端組織領導人，曾經扎卡耶夫的小弟：弗拉基米爾·馬卡洛夫。"肥皂"憤怒的用匕首貫穿了馬卡洛夫的照片，他誓要為隊長普萊斯報仇雪恨！
時間轉眼來到了2016年，此時距離扎卡耶夫死亡已經過去整整5年，世界仍然處於戰火之中。謝菲爾德將軍在此時重返中東。這次，他來到了阿富汗鳳凰軍事基地，此行的目的是為了挑選一名出色的士兵，去完成一個不可能完成的任務。
隸屬於第75遊騎兵團的約瑟夫·阿倫，成為了這次行動的備選人員之一，而此時等待他的正是謝菲爾德將軍為他安排的多項測試。
在測試中，阿倫順利的完成了各項科目，得到了謝菲爾德將軍的讚賞，隨後被要求進入阿富汗戰場前線，接受最終的考驗。
在阿富汗戰場前線，當地民兵將美軍橋樑破壞，阻礙了美軍車隊的行軍速度。而阿倫受命與遊騎兵一起，保護架橋車完成架橋任務，確保車隊順利到達目的地。
阿倫在任務中的出色表現徹底征服了謝菲爾德將軍。在屏退眾人之後，謝菲爾德向阿倫透露了阿倫將要執行的任務，他將被安排到馬卡洛夫身邊擔任臥底，為謝菲爾德提供關於極端組織的情報。
雖然任務艱難，但是阿倫藝高人膽大，仍然接下了任務，隔日便踏上旅程，此時的阿倫完全不會想到這次的旅程是一張單程票。
正當謝菲爾德將軍在炎熱的阿富汗部署新任務時，我們的141特遣隊也重新踏上了征程，隨著普萊斯的失蹤，"肥皂"接過了隊長的責任，"幽靈"西蒙·萊利中尉和"小強"加里·桑德森中士加入小隊。而他們這次的任務則是在冰天雪地的天山山脈。
美國的人造衛星中的戰術識別系統(ACS)墜落在一座位於哈薩克斯坦境內的俄軍基地。如果ACS模組被俄軍破解，所有位於北美的防空雷達將形同虛設。此次"肥皂"將搭檔"小強"潛入俄軍基地，目的就是拿回遺失的ACS模組。
二人在冰天雪地的天山山脈艱苦前進，"小強"在攀登峭壁時險些失手墜入萬丈深淵，在此危急時刻，"肥皂"及時拉住了失手的小強。不知道此時的"肥皂"會不會想起當年自己在登機時被普萊斯拉住的一幕？
不過此時的二人無暇思考太多，利用先進的心跳感應設備和大雪的掩護，二人順利幹掉守衛，潛入基地，拿到了遺失的ACS模組。
在撤退途中，二人被守軍發現，一場精彩的雪地追逐大戰拉開帷幕，憑藉超高的駕駛技術，二人猛踩油門飛躍斷崖，成功到達撤離地點。
雖然二人成功拿回了遺失的ACS模組，但是他們並不知道，模組已經被俄軍破解，而這次的破解將給日後的美國帶來巨大的災難。
接受潛伏任務的阿倫此時已經成為馬卡洛夫身邊的得力幫手，也親眼見證了馬卡洛夫策劃的眾多恐怖襲擊。而這一次，馬卡洛夫將目標定在了莫斯科的扎卡耶夫國際機場。
莫斯科扎卡耶夫國際機場，這座以曾經極端組織領袖命名的機場此時已經成為俄羅斯的象徵，無數的旅客通過這座機場飛往全球各地。
而此時的機場安保人員並沒有留意走進來的阿倫等人，阿倫的心情複雜，因為他知道他即將進行一場無差別屠殺的恐怖活動，代號：No Russian（不許說俄語）。
行動開始，手無寸鐵的俄羅斯平民被裝備精良的恐怖分子肆意屠殺，機場的安保人員也無力與專業的恐怖分子抗衡，一時間充滿了歡聲笑語的機場哭喊聲震天，在這次屠殺中，數以千計的俄羅斯平民身亡。
俄羅斯聯邦安全局（FSB）特種部隊隨即趕到機場，但是遭到馬卡洛夫等人的攻擊後全軍覆沒。阿倫隨馬卡洛夫趕到撤離點時，等待阿倫的竟是馬卡洛夫的槍口，阿倫中槍倒地。原來馬卡洛夫早就識破了阿倫的身份，故意槍殺他的目的就是讓俄國政府以為是美國人策劃了屠殺，藉以引起美俄戰爭。
俄羅斯聯邦安全局在現場發現了阿倫的屍體並發現他CIA探員的身份證明，憑藉阿倫的身份，俄當局認定了屠殺是美國策劃的恐怖襲擊。
俄羅斯民眾的怒火被點燃了，極端民族主義情緒被再次點燃，俄政府不得不對美國開戰。由於ACS模組已被俄軍破解，當大批俄空降士兵飛抵美國東海岸時，美軍才發現俄軍行蹤。世界大戰的戰火第一次在美國本土點燃，首都華盛頓成為第三次世界大戰的中心。
俄軍勢如破竹的攻擊讓美軍措手不及，美軍被迫在本土展開艱苦的防禦戰。而結束這場戰爭的唯一希望則是抓到策劃恐怖襲擊幕後元兇：馬卡洛夫。
任務再一次落到141特遣隊身上。根據機場掉落彈殼分析的結果，141特遣隊受命前往巴西抓捕為馬卡洛夫提供軍火的巴西軍火商羅哈斯。希望通過羅哈斯獲得更多關於馬卡洛夫藏身地點的信息。
由於此時的美軍受制於國內戰場，無法給141特遣隊提供更多幫助，於是"肥皂"請來了老朋友尼古萊。他將作為僱傭兵參與到141特遣隊在巴西的抓捕行動中。
在里約熱內盧，141特遣隊開始了對於羅哈斯的抓捕行動，雖然在任務中141特遣隊順利抓到了羅哈斯，但是羅哈斯對於馬卡洛夫的藏身處一無所知。
正在141特遣隊一籌莫展之際，羅哈斯卻透露出另外一個消息：馬卡洛夫手中有一名想殺卻不能殺的人——627號囚犯。
這名代號為627號的犯人成為141特遣隊找到馬卡洛夫的又一重要線索。根據情報部門分析，這名代號為627的犯人目前正被關押在俄羅斯堪察加彼得羅巴甫洛夫斯克的一座城堡監獄"古拉格"中。
"古拉格"被極端民族主義組織控制，並且他們佔領了當地的鑽油平臺為防空導彈基地，以油井工人為人質。這給營救行動帶來了極大的困難。
在美國海軍和空軍的協助下，141特遣隊有如神助攻陷了鑽油平臺，隨後攻入堅固的"古拉格"監獄中。
經過一番激戰，141特遣隊成功營救出627號犯人，令"肥皂"等人又驚又喜的是，這名627號犯人正是在"王魚行動"中失蹤的老隊長：普萊斯。
"肥皂"向普萊斯交還了那把殺死扎卡耶夫的M1911手槍，這也意味著普萊斯重新回到了141小隊。隨著"古拉格"監獄的爆炸和倒塌，141特遣隊逃出生天，也完成了重組。
在瞭解了目前戰場的局勢後，普萊斯認為應該先終結在美國本土的戰事，而謝菲爾德將軍則命令141特遣隊專注搜尋馬卡洛夫。二人意見相左，普萊斯給謝菲爾德將軍來了一個將在外君命有所不受。141特遣隊在普萊斯的領導下暫時脫離了謝菲爾德將軍的指揮。
此時的美國本土，福利中士帶領小隊成員拉米雷斯和鄧恩在華盛頓附近進行抵抗。他們受命摧毀當地的俄軍的防空系統，隨後前往附近一座隱藏的安全室去營救一名VIP。
美國東海岸的撤離行動已經開始，第75遊騎兵團必須為撤離行動爭取時間。拉米雷斯以標槍導彈擊落多架敵軍攻擊直升機與裝甲車為撤離行動爭取到了寶貴的時間。
但由於敵軍實在太多，拉米雷斯所搭乘的黑鷹直升機被擊落，敵軍包圍並慢慢逼近，福利中士等人做好了犧牲的準備。
然而就在此時，戰場上的電子設備突然癱瘓，空中的飛機如同折翅的飛鳥紛紛墜毀，福利中士等人又看到了突圍的希望。
這次戰場電子設備的突然癱瘓正是141特遣隊的手筆。普萊斯帶隊突襲了位於俄羅斯的一處潛艇基地，突襲行動順利完成，普萊斯等人劫持了一艘俄軍潛艇，通過潛艇向美國本土的外太空發射了一枚核彈。
核彈在外太空引爆，一名躲在外太空欣賞第三次世界大戰的宇航員成為這次核彈的唯一遇難者。（宇航員OS：我特麼心態崩了呀！）正是這枚在美國本土上空爆炸的核彈拯救了華盛頓。
失去了電子設備，俄美雙方均失去了戰場的通信，一時間華盛頓成為了一座孤島。戰場的主動權回到了擁有本土作戰優勢的美軍手中。華盛頓戰場負責人馬紹爾上校在白宮附近組織軍隊準備展開戰略反擊。
然而，核彈的爆炸也讓美軍指揮部錯判了戰場形勢，誤認為華盛頓被俄軍核彈襲擊，已經失守，準備通過空襲奪回華盛頓。
福利中士等人接到了集結命令，小隊一路披荊斬棘終於殺到白宮。由於空襲命令已經下達，眾人已經無法撤退，小隊必須奪回白宮，才能轉危為安。
福利中士等人立即在馬紹爾上校的指揮下參與到奪回白宮的行動中，終於在空襲到來的前一刻，遊騎兵成功奪回白宮，通過信號彈和冷焰火向空中發出信號，終止了空襲行動，華盛頓倖免於難。
美國本土的戰事終於結束，現在唯一的目標就是抓到策劃整場戰爭的幕後黑手馬卡洛夫。141特遣隊在完成突襲俄潛艇基地任務後，重歸謝菲爾德將軍指揮。
在謝菲爾德將軍的部署下，141特遣隊兵分兩路前往馬卡洛夫的兩處藏身地點，一路由普萊斯和"肥皂"搭檔前往阿富汗的"飛機墳場"；一路由"幽靈"和"小強"組成前往格魯吉亞的一處別墅試圖取得了馬卡洛夫的重要情報。眾人剛剛相聚不久就要分別，沒有人會意識到這是一場關於141特遣隊的訣別。
在格魯吉亞的別墅中，"幽靈"和"小強"遭遇了守軍的頑強抵抗，雖然二人成功取得了重要情報，但是"小強"卻在突圍中身負重傷。秉持著"不拋棄，不放棄"的精神，"幽靈"一路鼓勵著"小強"，二人邊打邊撤，終於來到了最終的撤離點。
撤離點，謝菲爾德將軍親自前來迎接二人，但是讓二人沒有想到的是，謝菲爾德將軍此行的目的並不是接二人回家，而是送二人回老家。
謝菲爾德在二人毫無防備之際，突然拔槍殺死了"幽靈"。"幽靈"到死都不想相信，自己沒有倒在敵人的槍口下，反而倒在了自己的上司和兄弟謝菲爾德的槍下。此時，在"幽靈"的耳機中也響起了普萊斯的聲音：不要相信謝菲爾德！
然而，一切都晚了，重傷的"小強"只能眼睜睜的看著自己崇拜的將軍在自己面前殺死自己尊重的大哥，然後將"幽靈"與自己毀屍滅跡。
屈辱與不甘短已經替代了重傷的疼痛，但是"小強"已經無力反擊了。"幽靈"與"小強"含恨而死，謝菲爾德將軍在熊熊烈火中，看著曾經的部下化為灰燼。
此時的阿富汗，普萊斯與"肥皂"二人的情況並不比"幽靈"與"小強"好到哪去。在阿富汗的"飛機墳場"，普萊斯與"肥皂"遭遇了謝菲爾德麾下"影子部隊"的突然襲擊，同時馬卡洛夫的武裝部隊也加入到戰局之中，三方頓時在狹小的"飛機墳場"展開混戰。
按照謝菲爾德的計劃，他希望141特遣隊與馬卡洛夫鷸蚌相爭，自己坐收漁翁之利。人算不如天算，馬卡洛夫手下眾人戰鬥力爆表，竟然與"影子部隊"互有攻守，而普萊斯和"肥皂"則趁機突圍。
事情發展至此，普萊斯終於明白幕後的黑手並不只是馬卡洛夫，謝菲爾德才是一切的根源。原來，在五年前的中東，謝菲爾德被扎卡耶夫算計，痛失30000名士兵。事後，想要為自己的士兵索要傷亡撫卹的謝菲爾德卻遭到上級的無情拒絕。
謝菲爾德眼見美國在中東乃至全世界的影響力逐漸衰落，又目睹犧牲士兵的家屬在生活中的無依無靠，於是他開始了這場報復行動。他想摧毀這個無情的世界。
於是，他假意讓阿倫臥底到馬卡洛夫身邊，又將臥底信息洩露給馬卡洛夫，最終經馬卡洛夫之手，挑起了美俄戰爭。
而141特遣隊在普萊斯的帶領下並不完全聽從自己調遣，如果再讓其成功抓捕馬卡洛夫勢必將自己暴露，於是謝菲爾德對這隻為自己立下赫赫戰功的小隊起了殺心。
突圍途中的普萊斯和"肥皂"已經知道了"幽靈"與"小強"的死訊，二人憤恨不已，相比於瘋狂的馬卡洛夫，謝菲爾德成了普萊斯此時最想殺死的目標。
在突圍過程中，普萊斯利用敵軍的通訊器與馬卡洛夫展開了談判，一番討價還價之後，普萊斯從馬卡洛夫口中得知謝菲爾德的藏身地點。
此時，尼古萊及時趕到，普萊斯和"肥皂"搭乘尼古萊的運輸機成功突圍。一場針對謝菲爾德的復仇行動即將開始。
此時的謝菲爾德將軍憑藉其在美俄戰爭中的出色表現已經成為了國家的戰鬥英雄，而執行了任務的141特遣隊則被除名，普萊斯和"肥皂"也背上了背叛的罪名，被全球通緝。
然而這一切都不能阻止普萊斯和"肥皂"對謝菲爾德的復仇。二人孤軍深入謝菲爾德老巢，一番激戰過後，謝菲爾德的部下無法阻擋復仇心切的二人，最後謝菲爾德甚至不惜犧牲自己的手下進行爆破及轟炸，但二人仍一路追趕。
普萊斯和"肥皂"駕駛快艇，終於在最後一刻追趕上謝菲爾德的直升機。在瀑布前，普萊斯準確無誤的命中了飛機的油箱，飛機墜毀，二人也被衝下瀑布。
瀑布之下，被水流擊暈的二人和謝菲爾德展開了一場追逐。先醒過來的"肥皂"終於在廢棄工廠前追上了謝菲爾德。然而在肉搏中已經受傷的"肥皂"並不是謝菲爾德的對手，被謝菲爾德的匕首插入胸口，命在旦夕。
此時，普萊斯及時趕到，然而普萊斯在與謝菲爾德的搏鬥中也落入下風，眼看謝菲爾德就要完成雙殺，算上之前的"幽靈"、"小強"與阿倫，謝菲爾德五殺在即，團滅141特遣隊勝利在望！
然而，只剩絲血的"肥皂"此時爆發了，他從自己的胸口抽出了匕首，一記飛刀插入了謝菲爾德的面門。
謝菲爾德死了，這個製造了整個陰謀的將軍，最終死在了自己熟悉的中東戰場。在這片戰場上，他失去了30000名年輕的士兵，失去了對自己效忠的國家的希望，也失去了自己的生命。
重傷的普萊斯和"肥皂"等來了尼古萊的救援飛機。他們除了生命，什麼都失去了。五年前在俄羅斯他們失去了蓋茲和格里戈斯，而5年以後，他們失去了"幽靈"、"小強"與阿倫。
141特遣隊遭遇了背叛，而謝菲爾德在某種程度上來說是不是也是遭遇了背叛呢？這是一部關於陰謀與背叛的輓歌。死亡是輓歌最好的謝幕，活著的人卻要承受一切的痛苦。
《使命召喚6：現代戰爭2》的全部劇情到此全部結束了，但是關於現代戰爭的故事還沒有完結。馬卡洛夫坐收漁翁之利，即將掌控俄羅斯的大權，美俄戰爭的前景仍然不容樂觀。
普萊斯和"肥皂"則揹負了殺死將軍的罪名，他們必須洗脫罪名才能重獲新生。關於現代戰爭的故事，將在第三部，為玩家帶來最終的高潮。
