解讀2019ASCO大會TBCRC30研究
廣東省中醫院乳腺科 陳前軍教授
轉自《腫瘤瞭望》
三陰性乳腺癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)是乳腺癌的一種亞型，約佔所有乳腺癌的15-20%。TNBC的標準治療方法是化療，其新輔助治療也不例外。從2017年開始，St.Gallen專家共識將“T>2cm的三陰乳腺癌”（即使可保乳）列入新輔助化療的適應人群，使得TNBC新輔助化療人群進一步擴大。在這樣的背景下，如何優化設計三陰乳腺癌新輔助化療方案就顯得越發重要。含蒽環和紫杉的聯合方案仍然是TNBC新輔助化療方案的主流設計。
但是，由於在新輔方案中添加鉑類藥物已被證明可以提高TNBC的pCR率，使其在TNBC新輔助化療方案設計中大受熱捧。儘管如此，鉑類藥物作為新輔助治療方案的一部分尚未被指南一致接受（見圖1）。其原因之一是由於TNBC是一個異質性非常顯著的疾病群，迫切需要確定可能受益於鉑類治療的TNBC亞組人群及其有效的治療反應預測指標。今年ASCO會議上公佈的TBCRC030研究就是關於這個領域的一個非常有趣的研究。下面筆者就此研究的思路、設計、結果以及對臨床實踐的影響作個人解讀。
圖1. NCCN指南新輔助化療方案的推薦
1.“大秀恩愛” ：三陰乳腺癌中BRCA基因突變與鉑類藥物的關係
要談TBCRC030研究的思路，可以從BRCA基因突變與鉑類藥物的關係談起。我們知道大約60%到80%攜帶BRCA1種系突變的乳腺癌是TNBC。從理論上來說，BRCA基因相關的DNA修復缺陷決定了BRCA1突變TNBC對DNA損傷藥物的敏感性，如鉑類藥物。這不由得使人們暗自猜想BRCA突變是否可作為TNBC選擇鉑類藥物的一個重要標誌物。
2010年加拿大的一項回顧性分析顯示，BRCA1突變患者單用順鉑，病理完全緩解率（pCR率）達到驚人的83%（含蒽環紫杉方案新輔助化療TNBC的pCR率也就35%左右）。於是，因為BRCA1突變與鉑類藥物這種親密關係，有專家在JCO上發文提出了“靶向化療”概念。2014年一項新輔助研究公佈的數據儘管沒有前面的數據驚人，但也表現不俗，使用順鉑治療的BRCA1突變患者的pCR率為61%。同年，一項晚期乳腺癌全程新輔助治療（TNT）研究數據的公佈起到了推波助瀾的作用，該研究顯示BRCA1突變的亞組患者明顯受益於卡鉑，其PFS是多西他賽的2倍。BRCA1突變與鉑類藥物的親密關係已經從“暗生情愫的好感期”走進了“比翼雙飛的蜜月期”。
2.“愛屋及烏”：由BRCA基因突變到同源重組修復缺陷（HRD）的故事
鉑類藥物對BRCA1突變TNBC的敏感性理論解釋主要利用的是DNA修復缺陷機制；邏輯是：鉑類藥物造成DNA損傷；而同源重組修復是DNA損傷修復的重要路徑，BRCA1與BRCA2是DNA雙鏈斷裂同源重組修復的重要基因，一旦突變會導致DNA同源重組修復缺陷（HRD），DNA得不到修復進而導致細胞死亡。可見，HRD是鉑類藥物與BRCA突變TNBC高敏感性關係中關鍵紐帶。
我們知道，BRCA只是引發同源重組修復缺陷（HRD）的眾多基因之一，後者還包括ATM、BRIP1、CHEK2、NBN、PALB2和RAD51C等。既然如此，那麼我們自然而然會想到鉑類在TNBC中的敏感性並不應該僅僅侷限於BRCA突變，而應該是整個HRD的TNBC。而今年ASCO會議公佈的TBCRC030研究正是基於HRD來研究鉑類藥物對比TNBC化療常用的紫杉類藥物。
3.“七年之癢”：BRCA基因突變與鉑類藥物的關係出現裂痕
也就是在2010年公佈的那個加拿大研究驚人數據後的第7年，2017年德國的GeparSixto課題組最終公佈了另一項探索TNBC鉑類與BRCA突變相關性研究的數據。該研究顯示在BRCA突變的TNBC中，即使加用鉑類藥物，pCR率也沒有提高。就是說，BRCA突變並非是TNBC新輔助化療中鉑類藥物優效性的獨立預測因子。這一結果讓習慣於BRCA與鉑類親密關係的各路吃瓜群眾大吃一驚。好在課題組在文章討論部分中解釋說，該研究為啥沒有重複既往研究結果的主要原因是有“第三者”（蒽環）插足。鉑類藥物與蒽環類藥物同時使用，需注意後者在作用機制上也具有促進DNA單鏈與雙鏈斷裂的作用，這樣一來會“淡化”BRCA突變與鉑類藥物之間的關係。研究者同時強調蒽環與鉑類一樣也是DNA損傷劑，並且亮出證據證明這一點。
一句話，因為兩個DNA損傷劑同時使用，使得鉑類藥物的價值不能得到體現！經過這樣的解釋，才使人們再次相信BRCA基因突變與鉑類藥物的關係並未破裂。也使人們對當年TNT研究設計捏了一把汗，如果當初TNT研究設計是AT對比ACb（卡鉑）估計結果也會歇菜。正因為此，今年ASCO會議公佈的TBCRC030研究設計就顯得特別有看點：其對比就是單藥鉑類與單藥紫杉醇。
4.“落花有意”：HRD是TBCRC030研究吸引眼球的關鍵要素
正如上所述，TBCRC030研究的目的很明確，因為HRD是檢測雙鏈DNA修復能力的重要指標，那麼是否可以用來預測TNBC新輔助化療中鉑類的療效，甚至可能順便發現BRCA1/2未突變（野生型）TNBC可以從鉑類獲益的人群。研究設計也很簡單，直接對比順鉑與紫杉醇，並無蒽環或其它藥物同時運用。值得我們吃瓜群眾注意的是該研究納入的是BRCA1/2 野生型或狀態未知的Ⅰ-Ⅲ期TNBC患者，這就意味著入組人群中可能會包括BRCA1/2突變的人群，意思就是這是一個超越BRCA基因狀態討論鉑類敏感性的TNBC人群研究。入組人群隨機接受12周的順鉑或紫杉醇新輔助治療，後行手術評估新輔助化療的反應。
如果將此項研究比喻成一部愛情劇的話，男主角應該是HRD，其帥氣程度研究者在基線時將其定義為>33 分（基線標本HRD陽性患者的定義）。兩位女主角就是順鉑與紫杉醇。男女主角之間的信物（主要研究終點指標）不是我們常用俗物鑽戒（pCR），也不是玫瑰花（國內病理屆常用的Miller-Payne評估系統），而是大家表達愛情時不常用的康乃馨[MD Anderson癌症中心發明的殘餘腫瘤負荷（RCB）系統]。劇終就看男主角是否送康乃馨與送多少，送（病理反應定義為：RCB指數0-1），或不送（病理無反應，定義為RCB指數2-3）。我想，大家應該與我一樣都期待男主角會把花多送一點給女主角順鉑。
5.“流水無情”：TBCRC30研究未證實HRD在TNBC新輔助中與鉑類有親密關係
這是一項Ⅱ期隨機研究，共入組了140例患者，順鉑組和紫杉醇組分別為72例和68例。其中105例的標本HRD可以用來分析。劇情省略，直接看劇終結果，亮點看HRD陽性人群中兩組RCB指數0-1的百分比（見圖2）。大會上，研究者宣佈（我猜應該含淚）基於該研究中的HRD檢測技術下及其HRD陽性定義不能預測順鉑在三陰乳腺癌新輔助化療中的有效性（對，也包括你，紫杉醇）。言外之意，HRD並未被證實可以用於三陰乳腺癌新輔助化療時選擇鉑類。
圖2. 2019年ASCO會議公佈的TBCRC030研究結果
各路吃瓜群眾不禁一臉蒙圈地問：說好的同源重組修復與DNA損傷理論呢？
其實，回想2015年JCO上一篇文章中就已經冷靜地反思過BRCA突變究竟能不能預測鉑類的療效，其認為這兩者關係太複雜，例如BRCA突變與TILs浸潤有關，而TILs浸潤與新輔助化療高反應也有關。所以，理論有很多種，而臨床研究證據才是我們臨床實踐中進行方案設計的最終支撐。
來來，既然如此，我們不妨放下手中的瓜，冷靜反思一下：2019年67.3%的St.Gallen專家同意對BRCA突變TNBC患者進行含鉑方案進行新輔助化療是否略顯倉促（見圖3）？
目前PEARLY研究數據還未公佈（一項基於BRCA狀態隨機入組的Ⅲ期試驗，在早期TNBC新輔助中，對比蒽環聯合紫杉與蒽環聯合紫杉加卡鉑。該研究預計將於2023年公佈研究數據）。關鍵還有，就是從2017年開始St.Gallen專家共識已經將TNBC新輔助指徵擴大到T＞2cm（Ⅱ期，部分原因為了敏感性判斷。因為CREAT-X研究顯示，TNBC未達pCR進行卡培他濱後續強化可使患者生存獲益）。
需要注意的是CREAT-X研究其新輔助方案主要是蒽環、紫杉方案，也就是說含蒽環紫杉方案新輔助化療後未達pCR，用卡培他濱強化可以獲益，如果一個BRCA突變的TNBC我們採用了含鉑方案未達pCR，後續是否還要用卡培他濱強化？這些問題沒有回答，加上前面關鍵的Ⅲ期臨床研究結果未出，TNBC新輔助化療基於BRCA突變選擇含鉑方案就應慎重。今年ASCO會議TBCRC030數據公佈以後，這個問題更應該深入討論與反思。
圖3. 2019年St.Gallen專家投票結果
專家簡介：
廣東省中醫院大乳腺科主任
醫學博士，主任醫師，博士研究生導師
中華中醫藥學會乳腺病分會主任委員
廣東省中醫藥學會乳腺病專業委員會主任委員
廣東省保健協會乳腺保健分會主任委員
CSCO乳腺癌專家委員會委員
世界中醫聯合會外科分會常務理事
廣東省健康管理學會乳腺病分會副主任委員
廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業委員會副主任委員
廣東省乳腺健康科普專家
廣東省第一批傑出青年醫學人才
廣州中醫藥大學“千百十人才計劃”
