書接上回，本文繼續介紹血液中葡萄糖微創/無創連續動態監測技術的相關技術、發展現狀與未來展望。
葡萄糖分子模型，很多監測技術就是利用了葡萄糖分子的碳骨架構象
飛行時間技術（TOF）和太赫茲時域光譜（THz-TDS）（Time of Flight and Terahertz Time-Domain Spectroscopy ， THz-TDS）
TOF使用單頻非常短的激光脈衝（以皮秒為單位）來測量輻射吸收，以及光子穿過樣品所花費的時間。它使用相同的吸收和散射光譜原理，但從時域的角度將相變作為附加參數。當光線通過樣品時，一些光子將遵循直接通向檢測器的路徑，其他光子將由於多次內部反射而遵循較長的鋸齒形路徑，而另一些將發生散射而產生散射光。分析檢測到的光子的飛行時間分佈，脈衝形狀的變化（由於散射而引起的脈衝展寬）和吸收水平，可以檢測介質的光學特性，包括葡萄糖濃度等。
THz-TDS與TOF相似，它還使用時域中的超短脈衝（數百飛秒）來測量反射和散射信號的傳播時間（相位信息）以及介質的吸收。但是，THz-TDS的測量方式是獨特的，因為它通常使用具有特定脈衝形狀（例如高斯或微分高斯）的超快激光泵，從而可以進行寬頻率掃描。因此，允許在檢測到的信號中包含光譜信息，並具有通過單次掃描在寬頻率範圍內測量折射率和復介電常數頻譜的可能性。此外，使用時域中的特殊處理技術，可以提取關鍵的頻率相關信息，例如動態範圍，帶寬和信噪比。
熱發射光譜（Thermal Emission Spectroscopy）
TES的原理是，人體在8到14μm之間的遠紅外波段中自然以能量的形式散發能量。在離開人體的過程中，部分輻射被人體中的不同分子吸收，包括9.4μm波長附近的葡萄糖，這意味著對這種輻射的強度和特性的分析提供了有用的信息，使得人們可以以合理的特異性檢測組織中葡萄糖的存在和濃度。
但是，由於涉及的熱能很少，僅讀取和解釋葡萄糖吸收的輻射不足以提供準確的讀數。因此，TES技術還使用普朗克分佈函數將讀數與預測的熱能量進行比較，其中測得的數據是強度參考水平，根據該參考水平計算實際的熱吸收，然後轉換為葡萄糖濃度水平。
代謝熱整合法（Metabolic Heat Conformation）
MHC技術包括通過測量與代謝熱和局部氧氣供應相關的生理參數來測量葡萄糖濃度水平。該技術依賴於以下事實：葡萄糖的代謝氧化不僅會產生所有細胞活動所需的大多數能量，而且還會產生一定量的熱量作為副產物，這些熱量與人體中的葡萄糖和氧氣含量有關。散發到環境中的熱量可以是輻射，對流和蒸發的形式。通過輻射和對流散發出來的熱量與皮膚和環境溫度有關，而通過蒸發散發的熱量代表了從皮膚蒸發的量。傳感器記錄的參數包括髮熱，血紅蛋白（Hb），氧合血紅蛋白濃度（O2Hb）和血液流速。它們都是通過多波長光譜法在指尖測量的，同時還有指尖的溫度，環境和背景輻射。
間接量熱法檢查
光聲光譜學（Photoacoustic Spectroscopy）
這項技術使用了與超聲波相同的思想，但是它採用短的激光脈衝，其波長被流體中的特定分子吸收，以產生微觀的局部加熱，局部加熱程度取決於被檢查組織的比熱容。吸收熱量導致介質的體積膨脹，產生可以被聲學或壓力傳感器檢測到的超聲波。通過跟蹤檢測信號的峰峰值變化，可以將它們與血液中葡萄糖水平的變化關聯起來。對於葡萄糖的無創檢測，脈衝和連續波（continuous-wave， CW）是兩種主要的激發形式。在脈衝模式下，脈衝的持續時間在納秒範圍內，脈衝重複頻率為幾千赫茲，導致樣品快速絕熱地熱膨脹併產生寬廣的聲頻頻譜。這樣的聲學頻譜在檢測器的較寬帶寬中展示出抖動和聲學噪聲。另一方面，連續波激發採用調製的連續波，在鎖定檢測配置中使用則產生更高的信噪比，於是就會在檢測到的頻譜中產生單個聲頻。
通過前面討論的過程，激光發射的光撞擊樣品以產生超聲波。產生的超聲波通過聲諧振器傳播，到達檢測器，該檢測器通常由壓電換能器組成。傳感器輸出端的電信號隨後被放大，數字化併發送到計算機進行分析。然而，這種配置的主要缺點是對體內葡萄糖的檢測靈敏度差。
此方法的替代方法是使用兩個激光源。一個覆蓋波長的葡萄糖具有很強的吸收能力，另一個覆蓋區域對葡萄糖不敏感，以便在兩次測量之間獲得較大的比率，從而改善了系統的整體準確度。
傳統血糖儀需要侵入式採樣才能得出結果
毫米波和微波感應（Millimeter and Microwave Sensing）
微波和毫米波輻射在每個光子中的能量較低，在組織中的散射較少，這表明它們可以更深入地進入組織，到達具有足夠血液濃度的區域，從而產生更準確的葡萄糖讀數。
為了利用這種特性，毫米波和微波技術被廣泛應用於多個領域。利用這些波段中組織和血液的反射，透射和吸收特性，將它們的介電常數和電導率與體內葡萄糖濃度相關聯。
電磁感應（Electromagnetic Sensing）
這項技術測量的電流或電壓與兩個電感器之間的磁耦合成比例。由於耦合取決於兩個線圈之間介質的介電特性，因此它也與分析物的濃度和類型成正比。換句話說，輸入和輸出電壓之間或電流之間的比率與葡萄糖濃度成正比。此外，信號的頻率對於產生足夠的耦合起著基本的作用，儘管這也取決於所檢查樣品的溫度。
生物阻抗譜（Bioimpedance Spectroscopy）
也稱為介電阻抗譜（dielectric impedance spectroscopy），該技術利用血糖變化引起的紅細胞（RBC）膜介電常數和電導率變化來測量血糖濃度。生物阻抗譜技術使用的概念是血漿葡萄糖濃度的變化會引起鈉（Na+）和鉀（K+）離子濃度的變化，從而導致RBC膜的電導率發生變化，表明兩者之間存在直接關係。這樣，生物阻抗譜技術對樣品或待測區域施加少量已知強度的交流電，以測量相關的電阻，從而測量電導率。這意味著該技術相對簡單，只要可以將對溫度變化和汗水的敏感性以及其他限制的負面影響降到最低，就可以使其在實際情況下易於使用且費用低廉。
超聲（Ultrasound）
該技術測量超聲波通過介質的傳播時間。葡萄糖濃度越高，超聲波通過介質傳播的速度越快，從而減少了傳播時間。取決於分子間鍵合力的強度和介質的密度，流體或組織具有一定程度的可壓縮性，這決定了通過介質的低頻波的聲速。這樣，細胞外液中葡萄糖濃度的變化影響密度和絕熱可壓縮性，線性地影響聲阻抗。
超聲
超聲促滲（Sonophoresis）
該技術依賴於獲取組織液樣品以通過酶法測量葡萄糖。不同之處在於，超聲促滲利用低頻壓力波將葡萄糖分子驅逐出皮膚。它依靠超聲波的縱向特性，即傳播的方向與振盪的方向相同，以增強皮膚的滲透性並誘發一種稱為“空化”的現象。空化的工作原理尚不完全清楚，但它包括一系列的壓縮和膨脹運動，其幅度足以從組織中抽出氣體，並伴有其他滲透劑，包括葡萄糖。
反離子電滲法（Reverse Iontophoresis）
反向離子電滲療法歸類為“微創”技術，因為它依賴於位於皮膚表面的陽極和陰極之間的小電流循環，以測量少量的組織液（interstitial fluid， ISF）。鈉離子的遷移是電流產生的主要原因，同時引起組織液對流（electro-osmotic flow，電滲流），並攜帶葡萄糖分子流向陰極。在陰極處，有一個標準的葡萄糖傳感器，可通過酶法直接測量葡萄糖濃度，即通過酶（例如葡萄糖氧化酶（glucose oxidase (GOx））。
結語
隨著科技的飛速發展與生產工藝的不斷提高，越來越多的技術將進一步造福人們的生活，提高生活水平。原先血糖監測中的困難和問題也會慢慢成為歷史。相信在不久的將來，微創/無創的動態連續血糖監測技術將會以低廉的價格和優異的性能，成為改善高血糖和低血糖人群生活質量的重要助力。
我是一個專注診斷技術科研的讀書人，下次再會。
引用
Villena Gonzales W, Mobashsher AT, Abbosh A. The Progress of Glucose Monitoring-A Review of Invasive to Minimally and Non-Invasive Techniques, Devices and Sensors. Sensors (Basel). 2019;19(4):800. Published 2019 Feb 15. doi:10.3390/s19040800
Rodbard D. Continuous Glucose Monitoring: A Review of Recent Studies Demonstrating Improved Glycemic Outcomes. Diabetes Technol Ther. 2017;19(S3):S25-S37. doi:10.1089/dia.2017.0035
