自死亡鬼屋1的幕后主谋居里安博士过世的十几年，不明原因的病毒再次肆虐地球，美军派出托马斯 · 罗根（死亡鬼屋第一部主角）去查明真相，不幸的是罗根在调查的时候失踪了，他的女儿丽萨在伙伴的帮助下寻找她的父亲并拯救困在死亡之馆的人，在寻找的过程中，令人震惊的真相慢慢浮出水面，所有人都必须面对一个意想不到的事实……而我们的故事由此开始
一、death，死神
在城门口经历了一系列的冒险，我们受到了数只丧尸的袭击，但幸运的是这些丧尸行动缓慢，很容易就突破这些怪物，随之而来的是一个身穿警卫服的丧尸巨人，手持一支镶满骷髅的巨棒
它的弱点是头部，但这家伙的防御力极高，破坏力极强，在几轮奋战过后，也没有杀掉它，不得以逃进了大楼内并关上了铁门，将这只怪兽拒之门外
二、fool，愚者
进入大楼后，无数的丧尸向我们扑来，此时的丧尸行动迅速，并且会使用武器，奋战过后我们进入了一个类似仓库的地方，突然出现的铁栏将这里锁住，一只巨大的腐烂树懒出现了
树懒的弱点是爪子，行动迅速，但并不难打，它拼命地向我们扑来，但四只爪子暴露的要害一直被我们打退从而杀死
三、sun，太阳
在树懒死后我们进入了一个奇怪的地方，楼道此时被腐烂的树丛包围，在谨慎行走中我们遇到突然袭来的腐烂树枝，在杀死这些怪物后来到了一个腐臭满是血水的地方，中间摆着一棵腐烂的巨树，巨树上有三朵带着血水的花，花下一圈全是人头！
巨树的弱点是它的人头和花朵，此时地上不断袭来腐烂的树枝，打退树枝后巨树的花朵突然伸出来可怖的头，头向我们喷出脓液，在打爆了头之后，巨树如同萎缩了一样，倒在了地上
四、death，死神（再次登场）
我们在下电梯后来到了一个新的地方，主角丽萨不小心触碰到了红外线感应，此时大楼开启了防护闸，丽萨跟伙伴一下分开了，丽萨只能独自作战，祸不单行，墙体瞬间被一个强大的怪物爆开，第一关的boss死神再次出现
死神的防御力极高，在六、七个回合之后终于打出了它犹如南瓜头的外形，在伴随着一梭子子弹后丽萨终于杀死了这个强大的怪物
五、wheel of fate，命运之轮
在杀死死神后，丽萨跟伙伴重新会和，并惊喜的发现自己的父亲罗根还活着，并且在罗根的身边还有一个戴眼镜的年轻人，两人警惕的抬起了枪，罗根连忙阻止他们，并告诉他们这个人戴眼镜的年轻人就是居里安博士的儿子丹尼尔，丹尼尔患有不治之症，居里安博士之所以制造病毒就是为了自己的儿子活下去，但他的疯狂研究违背了人类的道德底线，为他工作的人纷纷离去，居里安博士众叛亲离，愤怒之下他制造了两大“杰作”，“魔法师（死亡鬼屋1最后boss）”和“命运之轮”，魔法师一出场便杀死了博士，而命运之轮则被保存了下来，康复后的丹尼尔看着命运之轮的成长，想要彻底化解这一切，于是他救下了丽萨的父亲罗根，此时最后的时刻终于来临了，丽萨跟丹尼尔两人拿着枪在穿过一道又一道的防御门，准备摧毁最后的boss命运之轮，谁知道命运之轮生长完成，双方开始了殊死搏斗……
命运之轮比起魔法师更加强大，没有弱点，它以自己的意志为武器，此时四周的一切化为命运之轮的能量体，向丽萨跟丹尼尔袭来
我们只能不断的攻击这些能量体，并不时向命运之轮发射子弹，在数个回合后，终于打破了命运之轮的防御，而此时命运之轮化身为黄色飞电，四周不断涌来飞电，但是命运之轮也变得极其脆弱，终于，我们击败了它
当命运之轮化为碎片后，一切又恢复了平静，罗根被队友搀扶的走了出来，此时阴霾的大楼出现了黎明的曙光，罗根欣慰的看着自己的女儿丽萨跟丹尼尔，自己已经完成了使命，以后的事情要交给年轻人了。而在化工厂深处，一个人神秘人却捡起了没被发现的病毒试管.....
