連雲港2020年4月13日 /美通社/ -- 3月18日，國內首個、全球第二個三代EGFR-TKI創新藥阿美樂®（甲磺酸阿美替尼片）上市。以阿美樂®為代表的創新藥品的上市，會給國內肺癌診療與創新藥研發帶來哪些啟示與借鑑意義？近期，就國內肺癌診療手段的發展，如何做好晚期肺癌病人的全程管理，肺癌精準醫療路的走向，國產腫瘤藥物的機遇和挑戰，創新藥研發對實施健康中國戰略的現實意義等問題，豪森藥業與該領域的國內知名專家學者，進行了面對面溝通和探討。
肺癌的發病率居惡性腫瘤首位，在我國超過 40%的肺癌患者是 EGFR 基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者[1]。對於EGFR敏感突變患者，目前主要使用第一/二代 EGFR-TKI靶向藥物治療，較傳統化療優勢明顯，但約1 年左右會出現耐藥和疾病進展，其中超過半數是 T790M 突變所導致[2]。這給肺癌的診療帶來了新的難題。
日新月異的肺癌診療手段
實際上，過去20多年來，肺癌的診治發生了翻天覆地的變化。上海市胸科醫院陸舜教授認為，從單純的化學治療到靶向治療，再到近年來的免疫治療，肺癌治療總的趨勢是越來越精準，越來越高效，毒性越來越小。晚期肺癌患者的生存率、中位生存期有了顯著的提高，而且生活質量有了極大的改善。從事肺癌臨床診療將近50年的廖美琳教授認為，隨著靶向藥的誕生和逐漸成熟，患者的無進展生存期得到了延長，並且有了延長總生存期的傾向。
而廣東省人民醫院的吳一龍教授認為，靶向治療，特別是EGFR突變跟肺癌之間的關係，可以說開啟了現代腫瘤學的精準醫學時代。2006年，被譽為里程碑的IPASS臨床試驗，通過“挑選病人”的思路，確定了EGFR的突變跟患者的療效之間的明確關係。
但只是確定這兩者關係，仍然不能滿足患者的所有需求，靶向藥物也經歷過多次迭代。
最初第一代TKI的無進展生存期都是在10至11個月左右，之後很多病人會出現耐藥問題。第二代TKI對於EGFR通路的覆蓋面更廣，療效略有提升，但依然沒有辦法克服第一代TKI的耐藥問題。耐藥問題中最為突出的便是T790M突變，而第三代藥物，如甲磺酸阿美替尼，主要是為了解決T790M突變這個耐藥機制而誕生的。
國產阿美替尼的里程碑意義
3月18日，國家藥品監督管理局批准了我國本土藥企自主研發1類創新藥甲磺酸阿美替尼片上市，用於“既往經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進展，且T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者 ”的治療。
作為全球第二個三代EGFR-TKI創新藥，也是全球首箇中位無進展生存期超過1年（二線使用）的三代EGFR-TKI，它的上市給臨床醫生提供強效、安全和可及的新型選擇，為更多晚期非小細胞肺癌患者帶來長期、高質量生存的希望。
陸舜教授高度讚揚了國產阿美替尼的上市對於中國新藥研發的里程碑意義。
研發人員從高度選擇性的角度來開發阿美替尼。它主要針對EGFR突變，能夠兼顧T790M陽性突變，而對野生型的EGFR，基本上沒有作用，所以就會表現出高效和低毒。另外這個藥物的問世，打破了跨國公司一枝獨秀的局面。更重要的是，它是全球第二個第三代EGFR-TKI。在這項研究中，我們本土製藥企業也走上了國際化的道路，在I期臨床研究的時候，由美國、中國大陸和中國臺灣三個中心參與；在II期的註冊研究中，不僅有中國大陸，還有中國臺灣的研究出現，所以可以說是海峽兩岸共同研發的成果。
藥物可及性一直是制約肺癌患者接受最好治療的瓶頸。陸舜教授相信國產阿美替尼問世以後，可以惠及整個EGFR突變的病人，具有非常廣的受眾。
在註冊臨床研究中，甲磺酸阿美替尼片單藥治療顯示出了優異的療效和安全性，且對腦轉移有效，臨床優勢明顯[3]：
1中位無進展生存期達12.3月，是目前最佳的三代EGFR-TKI二線獲益
2客觀緩解率達68.9%
3 疾病控制率達93.4%
4 有效控制腦部病灶，腦轉移患者客觀緩解率達61.5%
肺癌患者全程管理要做好這四個方面
隨著藥物的迭代，肺癌患者生存期的延長，臨床工作也面臨著一個非常重要的課題：如何做好晚期肺癌病人的全程管理？對於這個問題，中山大學附屬腫瘤醫院張力教授認為臨床醫生要做好四個方面：
首先，對於靶向治療的患者，需要選擇一個最好的治療策略；其次，很多靶向治療的病人最終都會走向耐藥，而每一次耐藥，要選擇再次活檢，確定耐藥機制；第三，對於化學治療，需要了解化療引起的噁心嘔吐如何去處理；最後，需要關心患者的情緒管理。
要管理好患者的整個治療過程，其實有賴於醫生對靶向治療耐藥原因的認識。比如EGFR通路，有一代二代的藥物在臨床上使用，但毫無疑問這些病人都會產生耐藥，對於這些耐藥的病人，有T790M突變的患者可以採用三代藥物，而國產阿美替尼的問世給了患者更多的選擇。
肺癌精準醫療路在何方
吳一龍教授認為，精準醫療的基礎是基因信息。
每個腫瘤進展的過程中，醫生都是通過活檢來了解疾病的進化過程和耐藥機制。首先，我們通過組織的活檢進行更深、更寬的測序，以期瞭解更多的突變，使用的技術就是第二代的高通量測序。目前已經有第三代高通量測序在發展之中；其次，肺癌不像其他腫瘤，它的組織活檢難度非常大，很多患者往往無法取到組織，所以這種情況下需要採取液體活檢，這也帶動液體活檢如火如荼地開展起來。
具體在EGFR-TKI的未來發展方向上，中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授表示：“EGFR突變通路是我們研究的最多的，未來的研究重點可能是三代藥物的合理選擇問題。”
國產腫瘤藥物的機遇和挑戰
同濟大學附屬東方醫院李進教授高度肯定了中國製藥企業在肺癌精準醫療上的努力，部分中國本土製藥企業的產品線已經涉及到了最新的領域，可以說已經進入到世界製藥的第一方陣。以前中國在新藥創制方面比西方發達國家落後很多，但近5年，中國新藥創制的步伐加快了。雖然中國本土製藥企業比較新的靶點的藥物仍然不多，但是中國仍然有希望在未來開啟全新的新藥創制過程，並在這個領域或某一個靶點方面處於世界上最領先的地位。
而哈爾濱血液病腫瘤研究所的馬軍教授認為，我國在藥監方面的政策，包括藥監的一些方針和做法，出現了翻天覆地的變化。近三年來，審批通過一個創新藥或一個新藥從900多天縮短到現在平均300多天。
創新藥的研發對實施健康中國戰略具有重大的現實意義。解放軍東部戰區總醫院秦叔逵教授表示，我國過去的藥物研究，由於歷史和經濟發展等原因，出現更多的是仿製藥物，即所謂的me too，後來逐步走向仿創結合，發展到今天已經到了創新為主的階段。一大批民族製藥企業的創新能力大幅度增強，不斷開展一些me better, me best，甚至first in class的研究。
我們國產腫瘤藥物的春天已經到來。相信在未來，必然有優秀的本土藥企繼續關注和滿足臨床未竟的醫療需求，以“做優民族醫藥，做強中國創造”為目標，堅持不斷地推出更多的創新藥物，改善人類的健康和生命質量！
專家簡介（按文中出現順序）：
陸舜 教授
主任醫師，博士生導師上海交通大學醫學院附屬胸科醫院
上海市領軍人才，上海市優秀學術帶頭人
國家重點專項首席專家，享受國務院政府特貼，二級教授
上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任
中國抗癌協會肺癌專業委員會主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事
北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會副理事長
廖美琳 教授
主任醫師，教授上海交通大學醫學院附屬胸科醫院
上海市肺部腫瘤臨床醫學中心首席專家
中國臨床腫瘤學會（CSCO）榮譽主席
全國肺癌專業委員會指導委員會副主席
吳一龍 教授
教授，博士生導師
IASLC傑出科學獎獲得者
廣東省人民醫院（GDPH） 終身主任
廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長
廣東省肺癌轉化醫學重點實驗室主任
吳階平基金會腫瘤醫學部會長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）指導委員會主任委員
中國醫師協會精準醫學專委會副主任委員
張力 教授
博士生導師，肺癌首席專家中山大學附屬腫瘤醫院內科 主任
中國抗癌協會腫瘤康復與姑息治療專業委員會候任主任委員
中國抗癌協會臨床試驗專業委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事
中國臨床腫瘤學會（CSCO）-免疫治療專家委員會候任主委
廣東省抗癌協會腫瘤化療專業委員會主任委員
王潔 教授
主任醫師，博士後，博士生導師中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科
國家傑出青年基金獲得者
中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長
北京醫學會腫瘤分會副主任委員
北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會理事
李進 教授
主任醫師，博士生導師同濟大學附屬東方醫院腫瘤醫學部 主任
亞洲腫瘤聯盟（FACO）主席
北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會理事長
中國臨床腫瘤學會（CSCO） 常務理事
中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗腫瘤藥物安全專家委員會主任委員
中國醫師協會結直腸癌專業委員會副主任委員
馬軍 教授
主任醫師，博士生導師哈爾濱血液病腫瘤研究所所長
中國臨床腫瘤學會（CSCO）監事會監事長
亞洲臨床腫瘤學會副主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗白血病聯盟主席
中華醫學會血液學分會前任副主任委員
中國醫師協會血液科醫師分會副會長
秦叔逵 教授
主任醫師，博士生導師，文職一級
解放軍東部戰區總醫院秦淮醫療區
全軍腫瘤中心主任
南京大學 南京中醫藥大學南京醫科大學 教授
《臨床腫瘤學雜誌》主編
中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長
北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會監事
中國抗癌協會癌症康復與姑息治療專委會主委
中國抗癌協會胃腸間質瘤專委會副主委
參考資料：
[1] 肺癌. 中文翻譯版原書第 4 版. 北京科學出版社，2013:437.
[2] Yu HA, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2240-2247.
[3] Lu S,Wang QM,Zhang GJ,et al.The Third Generation EGFR Inhibitor(EGFR-TKI)HS-10296 in Advanced NSCLC Patients with Resistance to First Generation EGFR-TKI[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA02.03.
