心血管疾病被称为人类健康第一杀手，我国现有心血管疾病人群近3亿，血脂异常的患病率高达40%。而在美国，每3个死亡病例就有1个死于心血管疾病。
众所周知， 心血管病是多个危险因素共同作用的结果，其最主要病理基础是动脉粥样硬化。近几十年来社会经济发展和饮食结构变化，我国高胆固醇血症、高血压、糖尿病人群越来越多，动脉粥样硬化性心血管疾病ASCVD发病率大幅攀升，而其中，血脂异常又是导致ASCVD的重要危险因素之一。有效的降脂治疗，已成为ASCVD管理的基石。
目前，以他汀为基石的调脂方案已经被广泛应用于血脂异常患者的治疗中，但对于无法单独应用他汀达到血脂目标的患者，增加剂量不仅不能实现大幅度降脂的目的，还会增加药物带来的副作用，甘油三酯（TG）是他汀治疗后心血管残余风险的重要组成部分。
口服IPE+他汀，不同亚族人群均有获益
在刚刚结束的美国心脏病学学会“2020 ACC 中美对话”线上会议上，来自心血管大型试验“REDUCE-IT”的最新研究表明，服用处方鱼油二十碳五烯酸乙酯（IPE）的患者较少发生心血管事件和死亡，可能与omega-3脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）的血液水平升高有关。
这项研究由哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院介入心血管项目执行主任Bhatt教授领衔，此前在NEJM上发表的相关研究结果就发现，有心血管病或糖尿病合并一种危险因素的TG升高的人群中，EPA能够通过降低甘油三酯水平带来显著获益。该成果也在当年AHA2018科学会议上公布，引发了广泛关注。
而此次公布的最新亚组研究数据则从另一角度揭示了EPA的效用。试验根据治疗中血清EPA水平，将患者从低到高分为三组，并在两次相临随访中取平均值。结果显示，IPE组EPA的三分位数（平均每次就诊）与心血管事件发生率的降低具有强烈的负相关关系。最高EPA三分位组的相对风险降低37%，是最低三分位组的2.5倍（P＜0.0001）。
Bhatt教授指出：“血液中的EPA水平越高，患者的心血管事件、心血管死亡甚至总死亡率的发生率就越低。”
另外，在安全性方面，两组患者总体不良事件和严重不良事件的发生率均无显著性差异。干预组与对照组严重出血事件的发生率分别为2.7%、2.1%（P=0.06）。
该亚组分析结果显示，在他汀治疗且获得良好的LDL-C控制的基础上，ASCVD极高危或高危患者接受鱼油制剂IPE 4 g/d的治疗，能够获得显著的心血管临床获益，尤其对易于反复再发ASCVD事件的患者。从该角度看，ASCVD危险程度越高的患者，IPE治疗的临床转归改善越明显。
另外，对于确诊的ASCVD患者或ASCVD高危的糖尿病患者，如果TG水平＞1.5 mmol/L，采用IPE4 g/d治疗能显著降低首次发生以及随后发生的所有心血管病转归事件。
最后，与安慰剂组相比，对TG起始水平正常的人群来说，在他汀基础上服用IPE 4 g/d也能将主要终点事件的发生风险降低21%。
关于“REDUCE-IT”
“REDUCE-IT”是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入8179例45岁以上心血管疾病（二级预防队列）或50岁以上糖尿病合并≥1个心血管危险因素的患者（一级预防队列），患者已服用他汀类药物并且甘油三酯仍然较高（135~499 mg/dl ），LDL-C水平在41~100 mg/dl之间。受试者被随机分入二十碳五烯酸组（每日总剂量4 g）或安慰剂组，中位随访4.9年。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠脉血运重建或不稳定心绞痛复合终点，关键次要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合终点。
探索IPE的作用机制——首个有心血管获益的EPA制剂
此前“REDUCE-IT”公布的研究就表明，在他汀类药物的作用之上，口服IPE可进一步降低首次发生主要不良心血管事件（MACE）的相对风险25%（HR 0.75; 95% CI: 0.68-0.83; p<0.001>
试验组主要及次要终点事件发生率均有显著下降
ACC 2019公布的研究结果显示，与对照组相比，IPE可将总事件数从89次/1000人年降低至61次/1000人年，总降幅达到30%（RR 0.70, 95% CI 0.62-0.78, P<0.0001>
而在试验中使用的IPE药物，正是美国上市创新药企Amarin研发的“超级鱼油”VASCEPA®。
其实，在“REDUCE-IT”研究之前，也有不少鱼油产品降低心血管风险的研究，但都以失败告终。因为这些研究所用的鱼油产品是EPA/DHA混合物，只能作为膳食补充剂，也就是保健品使用。
目前常见的鱼油膳食补充剂DHA含量约占12%，EPA含量占17%，其他物质含量高达71%。但IPE是将EPA（二十碳五烯酸）乙酯化，将EPA-EE（即IPE）纯度提高至96%的同时，也大大提升了EPA的稳定性。
二十碳五烯酸乙酯结构式
再说说EPA和DHA，他们虽然同属于Omega-3脂肪酸，但DHA主要分布在神经系统，维护神经元细胞膜的稳定；EPA则主要分布在脉管系统，维持血管内皮细胞细胞膜的稳定。另外，在鱼油中，真正可以抑制载脂蛋白B中不同颗粒氧化的并不是DHA，而是EPA。
EPA还可以通过抑制LDL-C氧化，有效在多个层面阻碍炎症和血管损伤中关键事件的发生，如减少泡沫细胞生成、抑制单核细胞迁移、影响内皮细胞粘附，进而阻碍自由基生成和穿过磷脂双分子层、抑制脂质氧化过程以及胆固醇结晶区域生成。
而VASCEPA®之所以获得成功，在于它有效消除了鱼油中的其他杂质，有效成分高达96%，同时还克服了ω-3多不饱和脂肪酸不稳定的特性，是FDA批准认定的新分子实体，获得了多个国际专利，是目前FDA批准的第一个也是唯一一个作为最大耐受剂量他汀类药物的联合疗法药物。2019年末，FDA又通过了其用于血甘油三酯升高（TG≥150mg/dL）成人联合他汀类药物的申请，扩大了其适应症范围。
Bhatt教授还表示：“FDA批准VASCEPA®作为他汀类药物治疗的补充，以降低心血管事件的风险，这是心血管预防的一个重要里程碑。自从近30年前他汀类药物问世以来，心血管疾病预防领域没有发生过如此重大的变化。许多患者将受益于这一历史性的护理进步。
参考文献：
1、2020-4-5 作者：MedSci ，ACC 2020：鱼油中较高EPA水平与较低心血管事件之间存在关联
2、2018-11-13 文韬 中国循环杂志，新英格兰医学杂志刊登REDUCE-IT研究：鱼油时代来临？但别把钱浪费在补品上
3、1、Bhatt DL， et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. NEJM.November 10， 2018. DOI：10.1056/NEJMoa1812792
4、Theheart.org. REDUCE-IT：'A New Era' in CVD Prevention With High-Dose EPA
5、李糖，2018-03-22，搜狐，EPA和DHA大PK，谁胜谁负？
6、CFDA信息，心血管预防重大里程碑！“鱼油”Vascepa获美国FDA批准，首个辅助他汀类降低高危患者心血管风险的药物！
7、
Reduction of Cardiovascular Events With Icosapent Ethyl–Intervention Trial - REDUCE-IT
https://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2018/11/08/22/48/reduce-it
8、好医友， 2019-12-20，首款鱼油新药获批，治疗心血管疾病！记住，此鱼油非彼鱼油
中国医学论坛报，2019-09-26，专家呼吁：防控ASCVD，从做好一级预防血脂管理开始
9、医药魔方，2019-12-14，降血脂领域重大突破！FDA批准首款降低甘油三酯相关心血管风险药物
10、动脉粥样硬化患者甘油三酯升高的管理中国专家共识.《中华全科医 学》.2019,17(5):709-713.
11、REDUCE-IT: CV Benefit of Icosapent Ethyl Directly Related to EPA Levels.
