1898年（光绪二十四年），16岁的湖南邵阳人蔡艮寅入长沙时务学堂，师从梁启超、唐才常等。
转年，蔡艮寅应梁启超之召，利用戊戌变法失败后袁世凯（时任工部右侍郎）给激进民主人士的遣散费1000大洋赴日留学。
几经辗转，1903年冬，蔡艮寅化名“蔡锷”进入日本陆军士官学校，成为中国留学生第3期骑兵科学员（步兵科有蒋百里、工兵科有张孝准）；而同期的日本学生为第16期，其中有冈村宁次、土肥原贤二、板垣征四郎等。
1904年10月24日，蔡锷毕业后旋即归国。
1905年8月，蔡锷赴广西历任军事要职。但据《李宗仁回忆录》记述，蔡锷在担任广西陆军讲武堂总办（后改监督）时办事很不公正。他违规招入湖南籍的学生，而清廷规定各地军校只能招收本省人。后来讲武堂经费不足，他通过考诗词文章的方式（而非兵法或军事学）确定学生的去留，结果是文学水准较高的湖南籍学生全部通过；而广西本地学生却因不善诗词而大批遭到除名。这引发了当地学生的强烈不满（李宗仁、白崇禧等当时也参与其中），而出过钱的当地士绅更是气愤于外省人迫害本省学生。
1910年底，广西士绅和学生联手行动，蔡锷被迫转赴云南任职。他带到广西的湖南籍教员也全部离职。
1911年10月30日，为相应武昌起义，蔡锷（时任云南陆军第19镇第37协协统）等在昆明发动“重九起义”，逮捕云贵总督李经羲。11月1日，“大中华国云南军都督府”成立，蔡锷为云南都督，掌握全省大权。
1913年7月爆发了二次革命，熊克武于8月4日宣布四川独立。蔡锷支持袁世凯，遵令率军入川镇压熊克武，成为二次革命失败的重要原因之一。
尽管如此，袁世凯还是担心各地势力坐大。他将各省都督召到北京，方便笼络和监视。蔡锷于1913年10月入京，相继出任陆军部编译处副总裁、行政会议议员、参政院参政、陆海军大元帅统率办事处办事员、全国经界局督办，并受封将军府昭威将军。
进入1915年后，蔡锷多次劝进袁世凯称帝。8月25日，蔡锷联合北京的高级军官且首先署名主张君主立宪；9月1日，蔡锷积极参与施行君宪制的请愿活动。11月，蔡锷请假出国就医，却暗地潜回云南。
12月25日，蔡锷、唐继尧等人联名通电全国，宣布云南独立，护国战争爆发。袁世凯大吃一惊，根本不相信蔡锷会这样做。
与此同时，中华革命党和日本帝国也积极活动。袁世凯政权并不符合日本在华利益，因此日本在背后以各种手段支持反袁势力。
袁世凯终究内外交困了。他于1916年3月22日对秘书张一麟说：“我糊涂，没能听你的话，以至于此。（张回答“这件事你是被小人蒙蔽了”）这件事是我自己不好，不能怪罪别人”。袁还说，曾有很多贤人国士奉劝他不要称帝，却没有听从，自己是“历事多，读书少”。
1916年6月6日上午10时15分，袁世凯逝世，遗言“为日本去一大敌，看中国再造共和”。根据其“葬吾洹上”的遗愿，最终葬在洹水北岸。
1916年11月8日，蔡锷因患结核病，在日本福冈市的九州帝国大学医科大学附属医院（今九州大学病院）逝世，享年35岁。北洋政府为蔡锷举行国葬。后世称其为军神。
