万历四十八年(1620年)，明光宗朱常洛暴毙，由皇长子朱由校继位，年号天启。第二年，张嫣经层层筛选，被定为皇后。据史料记载：张嫣身材窈窕，容貌绝艳且个性严正，颇有皇后风范。
天启帝是历史上有名的奇葩皇帝，不爱江山，不爱美人，却痴迷木工，尤好打造家具。其次就是异常宠信乳娘客氏和大太监魏忠贤。彼时魏忠贤与客氏联手，控制着前朝后宫，朝廷内外大多对二人唯诺，怒不敢言。
张嫣入宫后不齿魏忠贤和客氏两人的恶行，经常向天启帝劝谏两人的过失，更曾亲自惩处客氏，可天启帝对二人的宠信依旧。天启三年，张嫣喜得身孕，可惜被客氏派人私下造成流产，以后再未生育。
天启七年八月，朱由校在游船时落水，后落下病根，经多方医治无果。天启帝临死前张嫣极力劝谏皇帝将皇位给弟弟信王。最终天启帝听从谏言，留下遗诏传位信王朱由检。
朱由检继位后，定年号为崇祯。崇祯十七年，李自成率军攻陷北京城。崇祯皇帝惊慌之下，先命皇后周玉凤自尽，然后挥剑砍伤了袁贵妃和长女长平公主, 再派太监去传口谕要皇嫂懿安皇后张嫣和李太妃自缢，最后自己在煤山结束了生命。
据《明史》记载，张嫣在寝宫中上吊自杀身亡，殉国明节，时年仅38岁。而有人则说张皇后自缢未死，被李自成的部将李岩所获，后在送回太康伯家的途中，她再次自缢身亡。也有人说，崇祯帝派人劝懿安皇后自缢时，“仓促不得达”。懿安皇后青衣蒙头，徒步入朱纯臣家，然后自杀而死。文献记载不同，莫得其详。
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